Un fármaco experimental, actualmente en ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer, podría potenciar los tratamientos de primera línea contra la tuberculosis (TB) al facilitar una muerte más benigna de las células infectadas, según informan investigadores de Johns Hopkins Medicine, basándose en una investigación con ratones sobre esta enfermedad que daña los pulmones. Los hallazgos del estudio, publicado en Nature Communications , podrían conducir a terapias más eficaces y menos costosas que reduzcan el daño pulmonar en los supervivientes de tuberculosis. También podría prevenir la disfunción pulmonar mucho después de finalizar el tratamiento, una enfermedad pulmonar cada vez más reconocida como post-TB que afecta a decenas de millones de pacientes con tuberculosis.
por Kim Polyniak, Universidad Johns Hopkins
«Los regímenes de tratamiento actuales para la tuberculosis son largos, costosos y dejan a los pacientes vulnerables a recaídas y cicatrices pulmonares. Nuestra investigación demuestra que añadir una terapia dirigida al huésped tiene un gran potencial para resolver estos problemas», afirma el autor principal del estudio, el Dr. Sanjay Jain, especialista en enfermedades infecciosas pediátricas del Centro Pediátrico Johns Hopkins y profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Aunque prevenible y tratable, es probable que la tuberculosis se haya convertido nuevamente en la principal causa de muerte a nivel mundial, con un estimado de 1,25 millones de muertes y 10,8 millones de casos nuevos en 2023, según la Organización Mundial de la Salud. Cientos de miles de estas infecciones son resistentes a los tratamientos antibióticos de referencia, lo que dificulta la recuperación de los pacientes.
La tuberculosis es causada por Mycobacterium tuberculosis, una especie bacteriana. En etapas tempranas, las células pulmonares infectadas limitan su propagación mediante apoptosis, un proceso molecular natural y estrictamente regulado que provoca su muerte. En cambio, las infecciones de tuberculosis en etapas posteriores causan necrosis incontrolada, un tipo diferente de muerte celular que provoca inflamación generalizada y daño al tejido circundante. Si bien la apoptosis podría compararse con la demolición controlada de un edificio, explica Jain, la necrosis se asemeja más a la destrucción causada por una bomba.
La bacteria causante de la tuberculosis inclina la balanza en contra de la apoptosis y en favor de la necrosis al inducir a las células huésped infectadas a producir Bcl-2, una familia de proteínas antiapoptóticas. Esta alteración de una vía molecular típicamente sana presenta ventajas significativas para M. tuberculosis, afirma la Dra. Medha Singh, primera autora del estudio y becaria de enfermedades infecciosas pediátricas en la Facultad de Medicina, ya que promueve nichos necróticos en el pulmón que previenen los ataques del sistema inmunitario y permiten la multiplicación de las bacterias.
Aunque investigaciones anteriores han sugerido inhibir Bcl-2 como estrategia para combatir la tuberculosis, esta terapia dirigida al huésped (apuntada a las células infectadas, en lugar de a las bacterias infecciosas) nunca se había probado utilizando un tratamiento contra la tuberculosis en el mundo real, dice Singh.
Para lograrlo en su estudio, los investigadores comenzaron a tratar a ratones expuestos a M. tuberculosis con los antibióticos rifampicina, isoniazida y pirazinamida (RHZ), considerados el tratamiento estándar para la tuberculosis a nivel mundial. Además, administraron a algunos ratones navitoclax, un inhibidor de Bcl-2 actualmente en ensayos clínicos para tratar el cáncer acelerando la muerte celular programada.
En comparación con los ratones que sólo recibieron RHZ, los que también recibieron navitoclax tuvieron una reducción del 40% en las lesiones necróticas en sus pulmones, y la infección tuvo menos probabilidades de propagarse a otros órganos como el bazo durante cuatro semanas de tratamiento.
Las imágenes en animales vivos utilizando tecnologías de tomografía por emisión de positrones (PET) clínicamente traducibles para la apoptosis y la fibrosis mostraron que la adición de navitoclax duplicó la cantidad de apoptosis pulmonar y redujo la cicatrización pulmonar en un 40% en comparación con los tratamientos estándar para la tuberculosis solos, dice Laurence Carroll, Ph.D., autor del estudio y profesor adjunto de radiología en la facultad de medicina.
Aunque el navitoclax no tuvo efecto por sí solo sobre M. tuberculosis, los animales que recibieron el medicamento junto con RHZ redujeron su carga bacteriana 16 veces más eficazmente.
Estos resultados sugieren que navitoclax podría ofrecer efectos similares para pacientes con tuberculosis, así como para pacientes con otras infecciones bacterianas crónicas, como Staphylococcus aureus y micobacterias no tuberculosas de gran prevalencia en los EE. UU., dice Jain.
Agrega que esta idea debería probarse en ensayos clínicos , idealmente con la ayuda de nuevos métodos de imágenes PET desarrollados en el Centro para la Investigación de Imágenes de Infecciones e Inflamación de Johns Hopkins, donde se desempeña como director, que podrían proporcionar lecturas tempranas de la terapia dirigida al huésped y visualizar la cicatrización pulmonar.
Si esos ensayos tienen éxito, dice, los médicos podrían eventualmente agregar navitoclax o medicamentos similares al régimen antibiótico estándar, lo que podría acortar el tratamiento diario típico de seis meses, reducir la incidencia de cicatrices pulmonares o enfermedad pulmonar posterior a la tuberculosis y mejorar los resultados para los pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos.
Más información: Medha Singh et al., Inhibidor proapoptótico de Bcl-2 como posible terapia dirigida al huésped para la tuberculosis pulmonar, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-58190-x
Leyenda de la foto principal: En un estudio del Centro Pediátrico Johns Hopkins, la adición de navitoclax al tratamiento estándar contra la tuberculosis aumentó significativamente la apoptosis (mostrada en rojo) en varias poblaciones de células pulmonares, incluyendo las células fagocíticas (mostradas en azul). Las áreas rosas reflejan la superposición de señales rojas y azules. Crédito: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-58190-x
