Para que los órganos se desarrollen, crezcan y se regeneren, las células deben proliferar. Pero cuando este proceso falla, provocando un crecimiento celular descontrolado, puede surgir el cáncer.
por Lisa Marshall, Universidad de Colorado en Boulder
Una nueva investigación de la Universidad de Colorado en Boulder, publicada en la revista Science Advances , ofrece información sin precedentes sobre cómo una enzima enigmática, conocida como CDK7, impulsa este complejo proceso. La investigación demuestra que nuevos fármacos contra el cáncer diseñados para inhibir la CDK7 pueden, en cuestión de minutos, inhibir las vías de expresión génica que impulsan la proliferación celular en docenas de tipos de tejidos diferentes.
«Este trabajo aborda un antiguo misterio en torno a una enzima crucial para la regulación del ciclo celular y la proliferación celular», afirmó el autor principal Dylan Taatjes, profesor del Departamento de Bioquímica. «No solo nos ayuda a comprender un proceso biológico fundamental para el desarrollo, sino que también tiene amplias aplicaciones terapéuticas».
Entendiendo un enigma
Durante décadas, investigadores del cáncer y compañías farmacéuticas han observado con interés la quinasa dependiente de ciclina (CDK7) debido a su función como «regulador maestro» de la proliferación celular. La CDK7 actúa de dos maneras: activa otras enzimas conocidas como quinasas, como las CDK 1, 2, 4 y 6, que impulsan la división y multiplicación celular; y regula la expresión génica de maneras que, hasta ahora, no se habían esclarecido. El nuevo estudio descubrió que controla la función de proteínas llamadas factores de transcripción , que influyen en cuándo y cómo se expresan los genes.
Si bien la CDK7 es fundamental para el desarrollo normal, ciertos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama «triple negativos», agresivos y difíciles de tratar, secuestran este proceso para impulsar un crecimiento descontrolado.
En los últimos años, varias empresas han desarrollado inhibidores de CDK7 que, en ensayos clínicos , han funcionado para frenar el crecimiento tumoral. Sin embargo, no está del todo claro cómo lo consiguen. Estos fármacos tienen efectos secundarios graves y, en ensayos clínicos, no han logrado eliminar los tumores por completo.
Para comprender mejor cómo funciona este regulador maestro, Taatjes colaboró con Robin Dowell, profesor de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo; Taylor Jones, entonces estudiante de posgrado en bioquímica; y colegas del Instituto BioFrontiers de la CU Boulder.
Los investigadores aplicaron un inhibidor de CDK7, proporcionado por Syros Pharmaceuticals y ya utilizado en ensayos clínicos, a células de tejido humano canceroso. Posteriormente, emplearon sofisticadas técnicas computacionales para observar, prácticamente en tiempo real, lo que sucedía a continuación.
Descubrieron que, en 30 minutos, un conjunto central de factores de transcripción que activan los genes que impulsan la proliferación celular se desactivaba de forma uniforme. En otros experimentos, se observó que este mismo conjunto de factores de transcripción estaba activado de forma constante en todas las líneas celulares proliferantes analizadas. Esto incluyó 79 líneas celulares, principalmente de cánceres humanos, que representan 27 tipos de tejidos diferentes.
Esto apunta, por primera vez, a un mecanismo universal por el cual CDK7 controla la proliferación de células humanas , dijo Taatjes.
«Descubrimos que en el momento en que se inhibe CDK7, todos estos factores de transcripción fundamentales se desactivan a la vez, deteniendo así la proliferación», dijo Taatjes.
Asfixiando a los promotores del cáncer
El equipo de investigación señala una proteína en particular que, como una manta sobre un terreno en llamas, parece suprimir todos esos factores de transcripción a la vez cuando se inhibe CDK7. Esta proteína, la proteína 1 del retinoblastoma (RB1), es conocida por ser un gen clave en la supresión tumoral, cuya función normal suele verse comprometida por el cáncer. Sin embargo, los esfuerzos para atacar la RB1 con medicamentos han sido en gran medida infructuosos.
«Este estudio revela que CDK7 controla la función de RB1, un hallazgo que podría abrir las puertas a nuevas formas de abordar terapéuticamente RB1», afirmó Taatjes.
Mientras tanto, la otra función de CDK7 (la de poner en marcha las enzimas que impulsan a las células a dividirse y multiplicarse) también está bloqueada por el inhibidor que probaron, pero esto ocurre más lentamente y no depende del conjunto central de factores de transcripción.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que podría ser posible desarrollar nuevas terapias que deshabiliten rápidamente algunas de las funciones patógenas de la enzima, dejando intactas sus funciones beneficiosas.
«En lugar de, esencialmente, usar un mazo para detener todas las actividades de CDK7, podría ser posible detener solo una rama de sus actividades que es más importante para la proliferación tumoral, mientras que se altera mínimamente la función celular normal», dijo Taatjes.
El resultado: un fármaco anti-cáncer más preciso que causa menos daños colaterales.
Más información: Taylor Jones et al., La quinasa TFIIH CDK7 impulsa la proliferación celular a través de una red de factores de transcripción de núcleo común, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr9660
