Por primera vez, los científicos han estudiado sistemáticamente los efectos genéticos de la quimioterapia en tejidos sanos.
por el Wellcome Trust Sanger Institute
Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, la Universidad de Cambridge, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH) y sus colaboradores analizaron los genomas de células sanguíneas de 23 pacientes de todas las edades que habían sido tratados con una variedad de quimioterapias.
Publicado en Nature Genetics , los investigadores muestran que muchos, pero no todos, los agentes de quimioterapia causan mutaciones y envejecimiento prematuro en la sangre sana.
Como parte del equipo Mutographs de Cancer Grand Challenges, los investigadores descubrieron nuevos patrones de daño del ADN, o firmas mutacionales , asociados con medicamentos de quimioterapia específicos.
Los investigadores sugieren que los efectos genéticos dañinos de la quimioterapia identificados mediante la secuenciación del genoma completo podrían guiar el tratamiento futuro de pacientes con quimioterapias efectivas que tengan efectos menos dañinos sobre los tejidos sanos.
La quimioterapia es un tipo de tratamiento anticancerígeno que actúa destruyendo las células cancerosas . Es un tratamiento sistémico, lo que significa que actúa en todo el organismo y puede administrarse como un solo fármaco quimioterapéutico o como una combinación de fármacos. En los países desarrollados, se estima que alrededor del 10 % de la población ha recibido quimioterapia para el cáncer y otras enfermedades en algún momento de su vida.
La quimioterapia puede tener efectos secundarios a largo plazo en tejidos sanos no cancerosos y se asocia con un mayor riesgo de cánceres secundarios. Sin embargo, existe un conocimiento limitado de los mecanismos biológicos que subyacen a estos efectos secundarios.
Con las nuevas tecnologías genómicas, los investigadores pueden explorar mutaciones en células normales y comenzar a investigar el alcance y las consecuencias a largo plazo del daño al ADN causado por la quimioterapia en los tejidos sanos.
En un nuevo estudio, científicos se propusieron investigar los efectos de la quimioterapia en la sangre sana. El equipo de Mutographs del Instituto Sanger de la Universidad de Cambridge (CUH) y sus colaboradores optaron por estudiar la sangre debido a su fácil obtención de muestras y la posibilidad de realizar cultivos de sangre en el laboratorio.
Además, las cifras de mutaciones en la sangre normal son muy consistentes entre las personas, lo que proporciona una buena base para ver si son mayores en los individuos que han recibido quimioterapia.
Los investigadores secuenciaron los genomas de células sanguíneas de 23 individuos de entre tres y 80 años de edad, que habían recibido diversas quimioterapias para diversos cánceres hematológicos y sólidos. La mayoría de los pacientes fueron tratados en el Hospital Addenbrooke de Cambridge y recibieron una combinación de fármacos quimioterapéuticos.
En conjunto, se expusieron a 21 fármacos de todas las principales clases de quimioterapia, incluyendo agentes alquilantes, agentes de platino y antimetabolitos. Los resultados se compararon con datos genómicos de nueve personas sanas que nunca habían recibido quimioterapia.
Tras analizar los datos de la secuenciación genómica completa, el equipo descubrió que muchas clases de quimioterapéuticos, aunque no todas, producen un mayor número de mutaciones en las células sanguíneas normales. Por ejemplo, un paciente de tres años tratado por neuroblastoma (un cáncer del tejido nervioso) presentó un número mayor de mutaciones que el de personas de 80 años que nunca habían recibido quimioterapia.
Al observar los patrones de daño en el ADN, conocidos como firmas mutacionales, los investigadores demostraron que los diferentes medicamentos quimioterapéuticos tienen diferentes firmas mutacionales e identificaron cuatro nuevas firmas encontradas en pacientes tratados con quimioterapia.
Por ejemplo, los investigadores descubrieron que algunos agentes de platino, como el carboplatino y el cisplatino, causaban un número muy elevado de mutaciones, mientras que otros fármacos de la misma clase, como el oxaliplatino, no lo hacían.
Los investigadores sugieren que si estos medicamentos se utilizan indistintamente en el tratamiento del cáncer, y asumiendo que tienen la misma eficacia, entonces este tipo de información genética podría incorporarse para administrar quimioterapias con menos efectos nocivos.
El equipo también hizo descubrimientos sobre los efectos de la quimioterapia en la población de células que generan sangre, conocidas como células madre hematopoyéticas.
En el envejecimiento normal, la diversidad de las células madre hematopoyéticas productoras de sangre disminuye debido a la expansión de clones de células con mutaciones «impulsoras» en genes cancerosos. La quimioterapia provocó un patrón de cambio similar, pero de forma prematura en algunos adultos de mediana edad. En particular, en los niños que recibieron quimioterapia, su sangre pareció envejecer prematuramente, lo que puede aumentar el riesgo de cáncer secundario en etapas posteriores de la vida.
Los científicos sugieren que los datos genómicos podrían ayudar a elegir quimioterapias para niños que minimicen este envejecimiento prematuro, y las tecnologías genómicas podrían monitorear cambios adicionales más adelante en la vida.
La Dra. Emily Mitchell, primera autora del Instituto Wellcome Sanger y médica clínica del CUH, afirmó: «Por primera vez, hemos analizado sistemáticamente los efectos genéticos de la quimioterapia en los tejidos sanos, en este caso, la sangre. Descubrimos que algunas quimioterapias, pero no todas, causan mutaciones genéticas y envejecimiento prematuro en la sangre normal».
Este estudio sienta las bases para futuras investigaciones sobre los efectos de la quimioterapia en muchos otros tejidos normales, incluyendo múltiples muestras de tejido antes y después del tratamiento, en diversas quimioterapias con un grupo más amplio de pacientes. Esta perspectiva integral revelaría la gama completa de efectos de las diferentes quimioterapias y nos ayudaría a optimizar la salud de los pacientes a largo plazo.
La Dra. Jyoti Nangalia, coautora principal del Instituto Wellcome Sanger y hematóloga consultora del CUH, afirmó: «Los efectos de la quimioterapia que observamos aquí (el aumento de mutaciones y el envejecimiento prematuro de la sangre sana) contribuyen razonablemente al mayor riesgo de cánceres adicionales y a la capacidad del paciente para tolerar tratamientos adicionales en el futuro».
Dado que, en muchos tipos de cáncer, los fármacos de quimioterapia pueden combinarse con otros agentes para lograr resultados similares, esperamos que estos datos genómicos orienten la optimización de futuros planes de tratamiento para ofrecer quimioterapias eficaces con muchos menos efectos secundarios perjudiciales para los pacientes.
David Scott, director de Cancer Grand Challenges, afirmó: «Esta importante investigación nos ayuda a comprender mejor cómo algunos medicamentos de quimioterapia pueden afectar tanto a las células sanas como a las cancerosas.
Si bien muchos tipos de cáncer ahora pueden abordarse mediante terapias de precisión, la quimioterapia sigue siendo clave para tratar algunos cánceres y salva muchas vidas cada año. Por lo tanto, es vital que los pacientes continúen con el tratamiento recomendado por su médico. Al mismo tiempo, estudios como este son cruciales para ayudar a los científicos a mejorar los tratamientos contra el cáncer en el futuro, haciéndolos no solo más eficaces, sino también más seguros para las personas con cáncer.
El profesor Sir Mike Stratton, líder del equipo Mutographs y coautor principal del Instituto Wellcome Sanger, afirmó: «Creo que los resultados de este estudio tienen implicaciones para la forma en que se utilizan las quimioterapias en el tratamiento de pacientes con cáncer. Buscamos constantemente mejores maneras de administrar terapias y minimizar los efectos secundarios de los tratamientos sistémicos tóxicos».
«Tengo la esperanza de que la información genómica de este y futuros estudios guíe la elección de quimioterapias y su adopción en la práctica clínica».
Más información: Efectos a largo plazo de la quimioterapia en las células sanguíneas normales, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02234-x
