Se sabe que las neuronas aferentes periféricas (nervios que envían señales desde todas las áreas del cuerpo al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal)) se infiltran y crecen dentro de tumores óseos malignos llamados osteosarcomas, a menudo acompañados de dolor intenso.
por la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins
En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences , un equipo de investigación multicéntrico dirigido por Johns Hopkins Medicine informa que dos fármacos analgésicos, bupivacaína y rimegepant, que se utilizan para inhibir la formación y el funcionamiento de estas neuronas, no sólo alivian el dolor asociado al tumor en ratones de laboratorio , sino que también retardan el crecimiento descontrolado del cáncer.
«Nuestros hallazgos sugieren que estos dos medicamentos, ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA] para aliviar el dolor nervioso [bupivacaína] y las migrañas [rimegepant], podrían algún día reutilizarse como terapias antitumorales», dice la autora principal del estudio, Sowmya Ramesh, Ph.D., investigadora postdoctoral en patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
«Esto se debe a que nuestro estudio muestra que estos medicamentos afectan a tres proteínas: el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP], la quinasa del receptor de triptomiosina A [TrkA] y el factor de crecimiento nervioso [NGF], inhibiendo su señalización de neurona a tumor y evitando que estimulen la inervación [el suministro de nervios] y la angiogénesis [ la formación de vasos sanguíneos ] en los osteosarcomas.
«Más adelante en nuestro estudio, observamos que el uso de estos dos fármacos en ratones con tumores similares al osteosarcoma no solo inhibe la formación de nervios y vasos sanguíneos en los tumores, sino que también impide el crecimiento y la propagación del cáncer», afirma. «Esperamos que este hallazgo pueda algún día traducirse en un tratamiento para los osteosarcomas humanos».
Irónicamente, limitar los efectos de la señalización de TrkA y NGF es el objetivo opuesto de la investigación previa sobre las tres proteínas realizada por el Laboratorio James de Johns Hopkins Medicine, el grupo que lidera el estudio actual.
«En nuestro trabajo anterior, demostramos en ratones que la señalización de NGF-TrkA por neuronas periféricas, que aumenta la proliferación de nervios sensoriales y vasos sanguíneos en el hueso, es de vital importancia en la reparación de fracturas, por lo que el objetivo era aumentar la cantidad de estas proteínas», afirma el líder del laboratorio y autor principal del estudio, el Dr. Aaron James, profesor de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
«Ahora, en cambio, queremos restringir esta señalización nerviosa periférica para prevenir la inervación y la angiogénesis en los osteosarcomas y, a su vez, reducir o detener el crecimiento y la propagación del tumor».
El primer paso del estudio de PNAS fue definir cómo las neuronas sensoriales ayudan a regular el crecimiento y la propagación de los osteosarcomas. Para ello, los investigadores utilizaron ratones con tumores similares a osteosarcomas modificados genéticamente para inhibir la actividad de señalización de TrkA.
«Descubrimos que los ratones con la señalización de NGF-TrkA inhibida presentaron un crecimiento nervioso notablemente menor», explica Ramesh. «Además, un gran número de ratones con TrkA inhibida mostraron un crecimiento y propagación tumoral general más lentos, así como una supervivencia prolongada».
Según el coautor principal del estudio, Qizhi Qin, Ph.D., investigador postdoctoral en el Laboratorio James, los investigadores también descubrieron que la inhibición de la actividad de TrkA condujo a una reducción de los macrófagos asociados a tumores.
«Estos glóbulos blancos , que se encuentran frecuentemente en los osteosarcomas, pueden promover el crecimiento del tumor, la angiogénesis y la metástasis del cáncer [diseminación a otras partes del cuerpo] al suprimir la capacidad del sistema inmunológico para combatir los tumores e inducir resistencia a los medicamentos quimioterapéuticos», explica.
A continuación, los investigadores examinaron tejidos de osteosarcomas humanos y descubrieron que todos mostraban los efectos de la unión de NGF-TrkA, es decir, el esperado aumento del crecimiento de nervios y vasos sanguíneos.
«Esto sugiere que en los osteosarcomas humanos, lo que se observó en los tumores de ratón (la señalización NGF-TrkA que produce un aumento de la inervación y la angiogénesis) también conduce al crecimiento y la propagación del tumor y al dolor nervioso inducido por el sarcoma», dice James.
También se estudiaron muestras de neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD) —nervios a lo largo de la médula espinal que son cruciales para la transmisión de señales desde los nervios periféricos al sistema nervioso central— de personas con y sin tumores. Tras un nuevo análisis, los investigadores detectaron actividad de CGRP e inflamación en las neuronas del GRD tomadas de pacientes que reportaron dolor asociado al tumor.
Después de haber establecido que el crecimiento y la propagación del osteosarcoma humano, y el dolor asociado al osteosarcoma, están relacionados con la actividad de señalización NGF-TrkA inducida por CGRP, los investigadores se preguntaron si el bloqueo de CGRP podría remediar ambos problemas.
«Encontramos en nuestro modelo de osteosarcoma de ratón que ambos medicamentos aprobados por la FDA, bupivacaína y rimegepant, redujeron la cantidad de inervación asociada al tumor y la angiogénesis observada», dice Ramesh.
Ahora que han demostrado que los nervios sensoriales periféricos están asociados con el crecimiento y la propagación del osteosarcoma, los investigadores dicen que intentarán definir mejor el mecanismo por el cual las neuronas responden al tumor y cómo se comportan las neuronas de acuerdo con esas respuestas.
Más información: Sowmya Ramesh et al., La secuenciación unicelular revela la señalización de CGRP mediada por neuronas sensoriales como factor desencadenante de la progresión del sarcoma, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2500161122
