La tasa de obesidad se ha más que duplicado en los últimos 30 años, afectando a más de mil millones de personas en todo el mundo. Esta condición prevalente también está relacionada con otros trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad renal crónica y el cáncer.
Las opciones de tratamiento actuales incluyen intervenciones en el estilo de vida, cirugía bariátrica y medicamentos GLP-1 como Ozempic o Wegovy, pero muchos pacientes tienen dificultades para acceder o completar estos tratamientos o para mantener su pérdida de peso después.
Los científicos del Instituto Salk están buscando una nueva estrategia de tratamiento en microproteínas, una clase de moléculas poco estudiadas que se encuentran en todo el cuerpo y que desempeñan funciones tanto en la salud como en la enfermedad.
En un nuevo estudio, los investigadores examinaron miles de genes de células grasas utilizando la edición genética CRISPR para encontrar docenas de genes que probablemente codifican microproteínas (una de las cuales confirmaron) que regulan la proliferación de células grasas o la acumulación de lípidos.
Los hallazgos, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , identifican nuevas microproteínas que podrían servir como dianas farmacológicas para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos metabólicos . El estudio también demuestra la utilidad del cribado CRISPR para el futuro descubrimiento de microproteínas.
«El cribado CRISPR es extremadamente eficaz para encontrar factores importantes en la obesidad y el metabolismo que podrían convertirse en objetivos terapéuticos», afirma el autor principal Alan Saghatelian, profesor y titular de la Cátedra Dr. Frederik Paulsen en Salk.
Estas nuevas tecnologías de cribado nos permiten revelar un nivel completamente nuevo de regulación biológica impulsada por microproteínas. Cuanto más cribado hagamos, más microproteínas asociadas a enfermedades encontraremos y más objetivos potenciales tendremos para el desarrollo de futuros fármacos.
Terapéuticas actuales de la obesidad y los trastornos metabólicos
Cuando nuestro consumo energético supera nuestro gasto energético, las células grasas pueden aumentar tanto en tamaño como en número. Las células grasas almacenan el exceso de energía en forma de moléculas grasas llamadas lípidos. Sin embargo, si bien un cierto exceso de almacenamiento es manejable, un exceso puede provocar la acumulación de depósitos de grasa en todo el cuerpo, lo que provoca inflamación y disfunción orgánica en todo el cuerpo.
Muchos factores regulan este complejo sistema de almacenamiento de energía. El problema es cómo encontrarlos todos y cómo filtrar los factores que podrían ser buenos candidatos terapéuticos.
Esta ha sido una pregunta recurrente para los científicos de Salk. De hecho, el profesor de Salk Ronald Evans lleva décadas trabajando en ella. Evans es experto en PPAR gamma, un regulador clave del desarrollo de las células grasas y un potente objetivo para el tratamiento de la diabetes.
Se han desarrollado varios fármacos dirigidos al PPAR gamma para tratar la obesidad, pero estos han provocado efectos secundarios como aumento de peso y pérdida ósea. Aún no se ha comercializado una terapia ideal para la obesidad basada en el PPAR gamma.
Cuando los fármacos PPAR gamma se quedaron cortos, entraron en escena los fármacos GLP-1. El GLP-1 es un péptido lo suficientemente pequeño como para ser considerado una microproteína y actúa como regulador del azúcar en sangre y del apetito. Sin embargo, al igual que los fármacos PPAR gamma, los fármacos GLP-1 presentan sus propias deficiencias, como la pérdida muscular y las náuseas. No obstante, la popularidad de los fármacos GLP-1 demuestra un futuro prometedor para los fármacos microproteicos en el ámbito terapéutico de la obesidad.
El equipo de Saghatelian busca ahora la próxima terapia con microproteínas con nuevas herramientas genéticas que las saquen de la oscuridad. Durante muchos años, largas secciones del genoma se han considerado «basura» y, por lo tanto, han quedado inexploradas. Pero los recientes avances tecnológicos han permitido a los científicos observar estas secciones oscuras y descubrir un mundo oculto de microproteínas, lo que a su vez ha expandido las bibliotecas de proteínas entre un 10 % y un 30 %.
En particular, el equipo de Salk utiliza el innovador cribado CRISPR para explorar la oscuridad en busca de posibles microproteínas. Este enfoque permite el descubrimiento simultáneo de miles de posibles microproteínas implicadas en el almacenamiento de lípidos y la biología de las células grasas, acelerando la búsqueda del próximo fármaco basado en PPAR gamma o GLP-1.
Cómo el cribado CRISPR acelera la búsqueda de microproteínas
Las pruebas CRISPR funcionan eliminando genes de interés en las células y observando si la célula prospera o muere sin ellos. A partir de estos resultados, los científicos pueden determinar la importancia y la función de genes específicos. En este caso, el equipo de Salk se interesó en los genes que podrían codificar microproteínas implicadas en la diferenciación o proliferación de las células grasas.
«Queríamos saber si habíamos pasado por alto algo en todos estos años de investigación sobre los procesos metabólicos del cuerpo», dice el primer autor Victor Pai, investigador postdoctoral en el laboratorio de Saghatelian.
«Y CRISPR nos permite seleccionar genes interesantes y funcionales que inciden específicamente en la acumulación de lípidos y el desarrollo de las células grasas».
Esta última investigación da continuidad a un estudio previo del laboratorio de Saghatelian. Este estudio identificó miles de posibles microproteínas mediante el análisis de cadenas de ARN codificantes de microproteínas derivadas de tejido adiposo de ratón. Estas cadenas de ARN codificantes de microproteínas se archivaron a la espera de que se investigaran sus funciones.
El nuevo estudio amplió primero esta colección para incluir microproteínas adicionales identificadas a partir de un modelo de precélula grasa. Cabe destacar que este nuevo modelo captura el proceso de diferenciación de una precélula grasa a una célula grasa completamente madura. A continuación, los investigadores analizaron el modelo celular con CRISPR para determinar cuántas de estas posibles microproteínas participaban en la diferenciación o proliferación de las células grasas.
«No somos los primeros en detectar microproteínas con CRISPR», añade Pai, «pero sí somos los primeros en buscar microproteínas implicadas en la proliferación de células grasas. Este es un gran paso para la investigación del metabolismo y la obesidad».
Microproteínas de interés y próximos pasos
Utilizando su modelo murino y el método de cribado CRISPR, el equipo identificó microproteínas que podrían estar implicadas en la biología de las células grasas. Posteriormente, redujeron aún más el grupo de microproteínas con otro experimento para crear una lista corta de 38 posibles microproteínas implicadas en la formación de gotitas lipídicas —lo que indica un aumento del almacenamiento de grasa— durante la diferenciación de las células grasas.
En este punto, las microproteínas preseleccionadas aún eran microproteínas «potenciales». Esto se debe a que el cribado genético encuentra genes que podrían codificar microproteínas, en lugar de encontrar las microproteínas en sí. Si bien este enfoque es una solución útil para encontrar microproteínas que, de otro modo, serían tan pequeñas que eludirían la captura, también implica que las microproteínas seleccionadas requieren más pruebas para confirmar su funcionalidad.
Y eso fue lo que hizo el equipo de Salk a continuación. Seleccionaron varias de las microproteínas preseleccionadas para analizarlas y lograron verificar una. Pai plantea la hipótesis de que esta nueva microproteína, llamada Adipocyte-smORF-1183, influye en la formación de gotitas lipídicas en los adipocitos.
La verificación de Adipocyte-smORF-1183 representa un avance prometedor hacia la identificación de más microproteínas implicadas en la acumulación de lípidos y la regulación de las células grasas en la obesidad. También confirma que CRISPR es una herramienta eficaz para encontrar microproteínas implicadas en la biología de las células grasas, la obesidad y el metabolismo.
«Ese es el objetivo de la investigación, ¿verdad?», dice Saghatelian. «Hay que seguir adelante. Es un proceso de mejora constante a medida que establecemos mejor tecnología y mejores flujos de trabajo para optimizar el descubrimiento y, finalmente, los resultados terapéuticos en el futuro».
A continuación, los investigadores repetirán el estudio con células grasas humanas. Esperan que su éxito inspire a otros a usar las pruebas CRISPR para seguir descubriendo microproteínas, como el Adipocyte-smORF-1183, que hasta ahora se consideraba un fragmento insignificante de ADN «basura».
Una mayor validación o selección de nuevas bibliotecas de células ampliará la lista de posibles fármacos candidatos, preparando el escenario para las nuevas y mejoradas terapias contra la obesidad y los trastornos metabólicos del futuro.
Más información: Victor J. Pai et al., El cribado CRISPR-Cas9 revela microproteínas que regulan la proliferación de adipocitos y el metabolismo lipídico, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2506534122
Leyenda de imagen principal:
Células grasas de ratón llenas de gotitas lipídicas (verde). Crédito: Instituto Salk
