Un estudio de organoides renales en un entorno de laboratorio novedoso podría tener implicaciones posteriores para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (PKD), una afección incurable que afecta a más de 12 millones de personas en todo el mundo .
por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
Un descubrimiento clave del estudio: el azúcar parece desempeñar un papel en la formación de quistes llenos de líquido que son el sello distintivo de la PKD. En las personas, estos quistes crecen lo suficiente como para afectar la función renal y, en última instancia, hacer que los órganos fallen, lo que requiere una terapia de diálisis o un trasplante.
Los hallazgos fueron publicados en Nature Communications . Los coautores principales son Sienna Li y Ramila Gulieva, científicas investigadoras en el laboratorio de Benjamin Freedman , investigador de nefrología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
«La absorción de azúcar es algo que los riñones hacen todo el tiempo», dijo Freedman, coautor principal. «Descubrimos que el aumento de los niveles de azúcar en los cultivos en placa provocaba que los quistes se hincharan. Y cuando empleamos medicamentos que se sabe que bloquean la absorción de azúcar en los riñones, bloquearon esta inflamación. Pero creo que se relaciona menos con el nivel de azúcar en la sangre y más con cómo las células renales absorben el azúcar, que en este proceso pareció descontrolarse y dar lugar a quistes».
Durante años, Freedman ha estudiado la PKD en organoides cultivados a partir de células madre pluripotentes . Los organoides se asemejan a los riñones en miniatura: contienen células filtrantes conectadas a tubos y pueden responder a infecciones y tratamientos de manera similar a las respuestas de los riñones en las personas.
Aunque su equipo puede cultivar organoides que dan lugar a quistes de PKD, aún no se comprenden los mecanismos de formación de esos quistes. En esta investigación, los investigadores se centraron en cómo el flujo de líquido dentro del riñón contribuye a la PKD.
Para hacerlo, inventaron una nueva herramienta que fusionó un organoide de riñón con un chip microfluídico. Esto permitió que una combinación de agua, azúcar, aminoácidos y otros nutrientes fluyera sobre organoides que habían sido modificados genéticamente para imitar la PKD.
«Esperábamos que los quistes de PKD en los organoides empeoraran bajo el flujo porque la enfermedad está asociada con las tasas de flujo fisiológico que estábamos explorando», explicó Freedman. «La parte sorprendente fue que el proceso de inflamación del quiste implicaba la absorción: la entrada de líquido hacia el interior a través de las células desde el exterior del quiste. Eso es lo contrario de lo que comúnmente se piensa, que es que los quistes se forman empujando el líquido hacia el exterior a través de las células. Es un forma completamente nueva de pensar sobre la formación de quistes».
En los chips, los investigadores observaron que las células que recubren las paredes de los quistes de PKD miraban hacia afuera a medida que se estiraban e hinchaban, de modo que la parte superior de las células estaba en el exterior de los quistes. Esta disposición invertida (estas células estarían mirando hacia adentro en los riñones vivos) sugiere que los quistes crecen absorbiendo líquido rico en azúcar, no secretando el líquido.
La observación brinda a los investigadores más información sobre cómo se forman los quistes en los organoides, un hallazgo que deberá probarse más in vivo. Además, el hecho de que los niveles de azúcar impulsen el desarrollo de quistes apunta a nuevas opciones terapéuticas potenciales.
«Los resultados del experimento son significativos porque hay toda una clase de moléculas que bloquean la absorción de azúcar en los riñones y son terapias atractivas para una serie de condiciones», dijo Freedman. «Aún no se han probado, pero consideramos que esto es una prueba de concepto de que estos medicamentos podrían ayudar a los pacientes con poliquistosis renal».
Más información: Sienna R. Li et al, La absorción de glucosa impulsa la cistogénesis en un modelo humano de organoide en chip de poliquistosis renal,
Nature Communications (2022).
DOI: 10.1038/s41467-022-35537-2
