Investigadores de Northwestern Medicine han identificado un sorprendente culpable en la progresión de la enfermedad inflamatoria intestinal: un compuesto metabólico natural en el intestino, según un estudio publicado en Nature Immunology .
por Olivia Dimmer, Universidad Northwestern
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), una afección crónica que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa , se caracteriza por una inflamación persistente del tracto gastrointestinal. Afecta a millones de personas en todo el mundo y puede provocar síntomas debilitantes como dolor abdominal , diarrea, fatiga y pérdida de peso. Si bien las causas exactas de la EII aún no están claras, se cree ampliamente que está influenciada por una combinación de factores genéticos, ambientales e inmunitarios.
El nuevo estudio reveló que niveles elevados del metabolito succinato pueden contribuir activamente a la enfermedad al alterar la función de las células T reguladoras (Tregs), que son esenciales para mantener el equilibrio inmunológico y prevenir la inflamación descontrolada.
Los hallazgos arrojan luz sobre un mecanismo previamente desconocido que podría abrir nuevas vías para el tratamiento, dijo Deyu Fang, Ph.D., Profesor de Patología Hosmer Allen Johnson, quien fue el autor principal del estudio.
«El succinato es un metabolito normal que todos tenemos, pero sus niveles están elevados en la sangre, el intestino y las heces de los pacientes con colitis y otras enfermedades inflamatorias», explicó Fang. «Lo sabemos desde hace años. Pero desconocemos por completo cómo el succinato causa inflamación».
En el estudio, Fang y sus colaboradores observaron ratones que consumían succinato en el agua potable. Descubrieron que niveles más altos de succinato se asociaban con síntomas más graves de colitis, según los hallazgos.
A continuación, los investigadores administraron succinato a células Treg cultivadas de ratones. Descubrieron que el succinato altera la expresión de FOXP3, una proteína clave esencial para la función supresora de las Treg. Esta alteración hace que FOXP3 sea más vulnerable a la degradación. Como resultado, las Treg pierden su capacidad para controlar la inflamación, lo que provoca una colitis más grave en modelos murinos.
Experimentos posteriores demostraron que la eliminación del gen Dlst imitaba los efectos de los altos niveles de succinato, lo que resultaba en una reducción de la expresión de FOXP3, un deterioro de la función de las células Treg y un aumento de la inflamación intestinal. Sin embargo, la restauración de los niveles de FOXP3 en estas células revirtió el daño, lo que destaca el papel fundamental de esta proteína en la regulación inmunitaria.
El estudio también examinó muestras de personas con EII y descubrió que sus células Treg tenían niveles más bajos de FOXP3, lo que se correlacionaba con niveles más altos de succinato y una inflamación más grave.
«Esto nos permite comprender mejor por qué las personas padecen colitis», afirmó Fang. «Una de las razones es que el aumento de succinato altera la función inmunosupresora de las células Treg mediante un mecanismo directo. Esta es la implicación clínica que nos ayudará a comprender la patogénesis de la enfermedad».
El descubrimiento podría allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a restaurar la función Treg o apuntar al metabolismo del succinato para tratar la EII de manera más efectiva, dijo Fang.
A continuación, Fang y sus colegas examinarán otras células inmunes en pacientes con EII para comprender cómo y por qué los niveles de succinato aumentan en la enfermedad, dijo.
«Las bacterias que producen succinato son en realidad bacterias ‘buenas’ y probióticas en el microbioma intestinal , no las malas, por lo que este campo resulta realmente desconcertante», afirmó Fang. «No sabemos exactamente por qué los niveles de succinato aumentan durante la enfermedad activa y se normalizan durante la recuperación, pero este estudio podría proporcionarnos una pista para comprenderlo».
Más información: Hai Wang et al., El succinato impulsa la inflamación intestinal al promover la degradación de FOXP3 mediante un interruptor molecular, Nature Immunology (2025). DOI: 10.1038/s41590-025-02166-y
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El succinato regula negativamente la expresión de FOXP3 y OGDH en células T reguladoras . Crédito: Nature Immunology (2025). DOI: 10.1038/s41590-025-02166-y
