El cáncer de mama es cada vez más tratable, pero en algunos casos la enfermedad puede reaparecer incluso décadas después de que la paciente haya sido declarada libre de cáncer. Esto se debe a que las células se desprenden del tumor original y permanecen latentes en la mama u otros órganos.
por el Instituto de Ciencias Weizmann
Se sabe poco sobre los mecanismos responsables de la latencia en las células cancerosas , y aún menos sobre qué provoca su activación repentina. Un nuevo estudio del laboratorio del profesor Yosef Yarden, galardonado con el Premio Israel, en el Instituto de Ciencias Weizmann, publicado en Science Signaling , revela el mecanismo que pone en letargo a las células del cáncer de mama , así como la razón por la que emergen de la latencia con mayor agresividad que antes de entrar en ella.
Desde la etapa más temprana del desarrollo embrionario, pasando por la maduración sexual hasta la producción de leche materna durante el embarazo y el posparto, el tejido mamario cambia a lo largo de la vida de la mujer. Estos cambios son posibles gracias a la metamorfosis que experimentan las células del tejido mamario, desde la etapa temprana del desarrollo, conocida como mesenquimal, cuando las células son redondas, muy móviles y se dividen rápidamente, hasta la etapa más madura, la epitelial, cuando son algo cúbicas, menos activas y se dividen lentamente.
Las células se mueven entre estas etapas en un proceso controlado y gradual, pero a veces se descontrolan, dividiéndose rápidamente y volviéndose malignas. Este proceso canceroso comienza cuando las células maduras regresan a su etapa de desarrollo anterior, lo que les permite dividirse rápidamente, crear tejido tumoral e incluso migrar a otros tejidos. Sin embargo, más adelante, el cáncer puede beneficiarse del proceso opuesto: las células que se han diseminado por el cuerpo pueden volver a su estado maduro, volviéndose inmóviles y lentas. En esencia, se vuelven latentes.
Debido a las grandes similitudes entre la entrada en latencia y el proceso de maduración de las células epiteliales, los científicos del laboratorio de Yarden en el Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann postularon que podrían ser capaces de inducir un estado de latencia en las células del cáncer de mama imitando el proceso natural.
Utilizando un modelo tridimensional del entorno de un tumor canceroso desarrollado por el Dr. Dalit Barkan de la Universidad de Haifa, los investigadores, dirigidos por la Dra. Diana Drago-García del equipo de Yarden, modificaron genéticamente células de cáncer de mama humano del tipo más agresivo, llamado cáncer de mama triple negativo , para producir niveles más altos de proteínas OVOL, que se sabe que están involucradas en la maduración natural de las células epiteliales.
El modelo demostró que el aumento de la expresión de dos proteínas OVOL detiene el ciclo de vida de las células cancerosas agresivas e induce la latencia. Paralelamente, los investigadores demostraron, en ratones hembra implantados con tejido tumoral humano, que la sobreexpresión de OVOL inhibe el crecimiento del cáncer.
Aunque detener el ciclo de vida de las células cancerosas y desacelerar el crecimiento del tumor puede parecer una buena noticia y tal vez incluso la base para un tratamiento futuro, se sabe que el tejido mamario de los pacientes con cáncer contiene niveles elevados de una de las proteínas OVOL.
Por lo tanto, los científicos plantearon la hipótesis de que, si bien esta proteína, OVOL1, frena el cáncer a corto plazo, beneficia a las células cancerosas a largo plazo, permitiéndoles entrar en un estado de latencia y sobrevivir durante años sin ser detectadas. Cuando las condiciones del organismo cambian y el nivel de OVOL1 disminuye, el cáncer resurge y es más agresivo que nunca.
Con estos hallazgos, los investigadores comenzaron a estudiar cómo el cáncer afecta los niveles de expresión de las proteínas OVOL, inactivando o reactivando las células tumorales. Un hallazgo clave fue que ciertos factores de crecimiento potencian la expresión de OVOL1, pero la hormona esteroide estrógeno la suprime. Los científicos demostraron que los pacientes con niveles bajos de receptores de estrógeno y niveles altos de OVOL1 tienden a desarrollar un cáncer más agresivo y tienen menores probabilidades de supervivencia.
«Estos hallazgos podrían allanar el camino para prevenir que las células cancerosas entren en estado latente o impedir que estas células se reactiven», afirma Yarden. «Sabemos, por ejemplo, que el tejido adiposo controla la producción de estrógeno durante la menopausia. Por lo tanto, podemos suponer que el aumento de peso en mujeres mayores que tuvieron cáncer en su juventud podría aumentar el riesgo de reaparición del cáncer latente debido al aumento de la producción de estrógeno y la consiguiente disminución de la expresión de OVOL1. En el futuro, estas hipótesis podrán probarse en modelos animales y en pacientes humanas».
Cambiando mientras duermen
Una de las preguntas que seguía sin respuesta era por qué el cáncer de mama tiende a ser más agresivo al despertar de un estado de latencia. Para descubrir los mecanismos subyacentes, los investigadores rastrearon la vía de señalización molecular mediante la cual OVOL1 induce la latencia. Descubrieron que esta vía desencadena una acumulación de moléculas inestables conocidas como radicales libres , lo que provoca daño celular generalizado, detención del ciclo celular y latencia. Esta acumulación fue sorprendente, ya que estas moléculas no se habían relacionado previamente con la latencia en las células cancerosas.
Posteriormente, los investigadores, en colaboración con el profesor emérito Yosef Shiloh de la Universidad de Tel Aviv, demostraron que el estrés celular continuo en las células latentes, resultante de la acumulación de radicales libres, altera la expresión y la función de las proteínas en los núcleos celulares, que albergan su material genético . En consecuencia, el material genético se oxida y su integridad se ve comprometida, al igual que el funcionamiento de tres proteínas clave implicadas en los mecanismos de reparación del ADN.
Los científicos creen que el daño generalizado al material genético y el fallo de los mecanismos de reparación explican por qué, cuando una célula cancerosa despierta, porta numerosas mutaciones que la hacen más agresiva y resistente al tratamiento.
«La creencia común es que las células cancerosas latentes existen en un estado suspendido, pero hemos demostrado que durante su llamado sueño acumulan mutaciones de ADN debido al proceso oxidativo y experimentan un cambio importante», explica Yarden.
Este descubrimiento concuerda con el análisis de muestras de tejido de tumores de mama agresivos. Cabe destacar que el cáncer de mama no es la única neoplasia maligna que entra en estado de latencia, por lo que comprender los mecanismos de latencia podría conducir también a nuevos tratamientos para otros tipos de cáncer.
Más información: Diana Drago-García et al., La reepitelización de células cancerosas aumenta la autofagia y el daño al ADN: Implicaciones para la latencia y la recaída del cáncer de mama, Science Signaling (2025). DOI: 10.1126/scisignal.ado3473
