El melanoma cutáneo, la forma más agresiva de cáncer de piel, se caracteriza por la acumulación de un gran número de mutaciones. Si bien algunas de estas alteraciones deberían ser reconocidas como una amenaza por nuestras defensas, los melanomas a menudo escapan a la vigilancia del sistema inmunitario. Como resultado, más de la mitad de los pacientes generalmente no responden a las inmunoterapias actuales. Comprender y prevenir este fenómeno es uno de los mayores desafíos de la oncología actual.
por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Ahora, un estudio del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Marisol Soengas, ha descubierto un mecanismo por el cual los melanomas y otros tumores agresivos impiden que el sistema inmunitario los reconozca y los ataque, como cabría esperar. El estudio también ayuda a comprender por qué, cuando el melanoma se propaga a otros órganos y produce metástasis, a menudo desarrolla resistencia a la inmunoterapia convencional.
El artículo de investigación se publica en Nature Cancer, con Xavier Catena, actualmente en la Universidad de Lund (Suecia), como primer autor. Tras realizar estudios en células, ratones y más de 150 bases de datos de pacientes, el equipo descubrió que las células de melanoma secretan una proteína, llamada Midkine, que reduce la cantidad de un tipo de célula especializada en el reconocimiento de tumores: las células dendríticas .
Además, Midkine reprograma las células dendríticas para cambiar su función y así promover el desarrollo de tumores.
«En esta investigación, descubrimos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: impide el reconocimiento y la eliminación de células tumorales, y también facilita activamente la progresión y propagación de células malignas», explica Soengas.
Los melanomas reducen y reprograman las ‘células centinela’
Las células dendríticas normalmente actúan como centinelas en las patrullas de defensa, identificando moléculas extrañas en patógenos como virus y bacterias, así como en tumores. Posteriormente, transmiten esta información a otras células defensivas, los linfocitos T citotóxicos, para destruir las células malignas. Este artículo demuestra que, en los melanomas, Midkine reduce el número de células dendríticas y modifica su funcionamiento.
«Lo más importante de este trabajo es que hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo inhibe o debilita el sistema inmunitario, sino que también lo desvirtúa a su favor, contribuyendo activamente a su propagación», concluye el investigador. «Esto ocurre desde una fase muy temprana y también a escala de todo el organismo. Esto dificulta el desarrollo de nuevas terapias».
Impacto de la inmunoterapia contra el melanoma y otros cánceres
Tras descubrir cómo Midkine bloquea el sistema inmunitario, la investigación se centró en analizar su impacto en los tratamientos. El grupo del CNIO demuestra en modelos animales que prevenir la acción de Midkine mejora la eficacia de las vacunas dirigidas a las células dendríticas.
Además, impedir que Midkine actúe también facilita la acción terapéutica de una de las formas más comunes de inmunoterapia, los llamados inhibidores de puntos de control inmunitario.
Los investigadores del CNIO también analizaron datos de grandes cohortes de pacientes y encontraron una firma genética asociada a Midkine en células dendríticas que se correlaciona con un peor pronóstico. Este hallazgo trasciende el melanoma, ya que se observaron efectos similares en cánceres de pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma, entre otros.
«Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra diferentes tipos de tumores agresivos», añade Soengas.
Estos hallazgos añaden nueva información a estudios previos del Grupo de Melanoma del CNIO, que ya habían demostrado que la proteína Midkine puede promover la metástasis del melanoma y alterar la función de otros componentes del sistema inmunitario.
Más información: La reconfiguración sistémica de las células dendríticas por la midquina secretada por el melanoma afecta la vigilancia inmunitaria y la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-00929-y . www.nature.com/articles/s43018-025-00929-y
