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por el Instituto de Ciencias Weizmann
Las células de nuestro cuerpo también actualizan su estado presentando a su entorno pequeñas proteínas que se producen constantemente dentro de la célula. Nuestro sistema inmunitario monitorea estos estados y destruye las células que producen proteínas inusuales. Un ejemplo clásico de esto es cuando una célula es infectada por un virus y presenta partes de las proteínas virales en su superficie, lo que permite al sistema inmunitario reconocerlas y destruir la célula.
En cambio, las células cancerosas suelen evadir la detección al mostrar muy pocas proteínas sospechosas que el sistema inmunitario pueda identificar y atacar. Un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer, desarrollado por investigadores del laboratorio de la profesora Yardena Samuels en el Instituto de Ciencias Weizmann, aumenta el número de dianas del sistema inmunitario al interrumpir la producción de proteínas en las células cancerosas .
En un nuevo estudio publicado en Cancer Cell , los investigadores muestran que esta disrupción obliga a las células cancerosas a exponerse produciendo docenas de proteínas sospechosas, lo que conduce a una poderosa respuesta inmune que es capaz de destruir células cancerosas humanas y ralentizar el desarrollo de tumores agresivos en modelos de ratón.
La inmunoterapia, la nueva generación de tratamientos contra el cáncer, involucra al sistema inmunitario del paciente en la lucha contra los tumores. Si bien la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer , actualmente solo ayuda a una minoría de pacientes. Para generar una respuesta inmunitaria eficaz, los linfocitos T citotóxicos (células inmunitarias responsables de identificar células sospechosas) primero deben ser capaces de identificar la célula cancerosa como una entidad extraña que debe ser erradicada. Esto puede ocurrir como resultado de mutaciones en las fórmulas de síntesis de proteínas que provocan la aparición de proteínas extrañas.
Sin embargo, muchos tipos de cáncer albergan pocas mutaciones, lo que deja al sistema inmunológico con muy pocos objetivos efectivos para identificar y erradicar las células cancerosas.
«Las proteínas alteradas no siempre son resultado de un error en la ‘receta’ del ADN, es decir, una mutación», explica el profesor Samuels. «También pueden deberse a un fallo en el propio proceso de producción, conocido como traducción. En nuestro nuevo estudio, decidimos investigar si podíamos aumentar el número de dianas para identificar y destruir células cancerosas interfiriendo intencionadamente en el proceso de traducción».
Un tratamiento que altera la traducción en un cáncer podría funcionar contra muchos otros
Durante el proceso de traducción, el ribosoma, la fábrica de síntesis de proteínas de la célula, lee la receta genética y crea una proteína a partir de sus componentes básicos, los aminoácidos. La receta en sí es una larga secuencia de bases de ARN que funcionan como «letras», donde cada tres letras representan una «palabra» que indica qué aminoácido añadir a la secuencia proteica.
Dado que este es un proceso tan sensible y vital, muchas enzimas intervienen para garantizar que el ribosoma lea la receta genética con precisión, sin omitir ninguna letra. Para interrumpir el proceso de traducción en células de melanoma humano, el equipo de investigación —dirigido por Chen Weller y el Dr. Osnat Bartok del laboratorio de Samuels, y el Dr. Christopher S. McGinnis de la Universidad de Stanford— utilizó ingeniería genética para eliminar una de esas enzimas.
La deleción provocó que el ribosoma interpretara erróneamente las instrucciones genéticas, dividiera incorrectamente las palabras y produjera proteínas con los aminoácidos equivocados. En su estudio, los investigadores identificaron 34 proteínas cortas, sintetizadas exclusivamente en células cancerosas, que habían sido alteradas, y demostraron que algunas de ellas podrían ser nuevas dianas eficaces para desencadenar una respuesta inmunitaria contra el cáncer.
La siguiente etapa del estudio consistió en examinar, en un modelo murino, si la interrupción del proceso de traducción en tumores de melanoma provocaría que estos comenzaran a desencadenar una respuesta inmunitaria eficaz. Cuando los investigadores interrumpieron la traducción y obligaron a las células cancerosas a sintetizar proteínas aberrantes, la población de linfocitos T citotóxicos que se activaron para atacar el tumor y penetrar en su entorno aumentó significativamente.
Sin embargo, cuando las células T asesinas llegaron al tumor canceroso, estaban «agotadas» y ya no podían erradicar el cáncer, un problema familiar en el campo de la inmunooncología.
Algunos de los principales tratamientos de inmunoterapia actuales se han diseñado específicamente para abordar este problema, bloqueando las señales inmunosupresoras que el cáncer envía a las células T. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, si pudieran combinar los tratamientos existentes con el nuevo enfoque desarrollado, el sistema inmunitario podría combatir los tumores con mayor eficacia.
«Un tipo de inmunoterapia existente que no era nada eficaz contra el tipo de melanoma que probamos se volvió repentinamente muy eficaz al probarse en modelos murinos tras interrumpirse el proceso de traducción en las células cancerosas de los ratones», explica Samuels. «Este tratamiento combinado logró erradicar o reducir considerablemente el tumor en aproximadamente el 40 % de los ratones».
Un nuevo estándar para predecir el éxito de la inmunoterapia
Estos hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer en el futuro, pero también podrían tener un impacto más inmediato. Actualmente, los oncólogos tienden a recetar inmunoterapia a pacientes cuyo cáncer presenta muchas mutaciones. Sin embargo, hay pacientes con cáncer que no son candidatos para la inmunoterapia porque su cáncer presenta un número reducido de mutaciones; sin embargo, es posible que sus tumores presenten niveles bajos de la enzima que garantiza una traducción precisa. En su estudio, los investigadores demostraron que estos niveles bajos pueden predecir con precisión el probable éxito de la inmunoterapia.
«Encontrar una nueva medida predictiva de la eficacia de la inmunoterapia permitirá a los médicos ofrecer el tratamiento a pacientes que, hasta ahora, no eran candidatos», explica Samuels.
Además de los avances clínicos, el estudio también ofrece un enfoque completamente nuevo para el tratamiento del cáncer.
«Esta es una prueba de viabilidad que demuestra que la interrupción deliberada del mecanismo de traducción mejora la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas «, afirma Samuels. «Hay más de 600 factores diferentes involucrados en el proceso de traducción de proteínas, y podrían ser objetivos futuros para el desarrollo de tratamientos. En colaboración con la Universidad de Stanford, ya estamos utilizando herramientas de IA para buscar objetivos adicionales que se puedan interrumpir en el proceso de traducción de las células cancerosas.
Además, dado que el proceso de traducción es el mismo en diferentes tipos de células, cualquier tratamiento que logre interrumpir este proceso en un tipo de célula cancerosa podría ser eficaz contra muchos otros tipos de cáncer. Ya estamos examinando la posibilidad de interrumpir el proceso de traducción en cánceres de mama y páncreas, así como en cáncer colorrectal.
Menos del 57% de los pacientes con cáncer son candidatos para los tratamientos de inmunoterapia existentes, que funcionan sólo en alrededor del 20% de todos los pacientes con cáncer.
Más información: Chen Weller et al., Desregulación de la traducción en el cáncer como fuente de antígenos diana, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.03.003
