El hígado es la torre de control del metabolismo del cuerpo, impulsando funciones vitales como la conversión de nutrientes en glucosa, el almacenamiento de grasa y la descomposición de toxinas. Sin embargo, se cree que más de un tercio de la población mundial padece enfermedades como la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EMA), que compromete funciones hepáticas clave a medida que la enfermedad progresa. Los organoides de hepatocitos (modelos tridimensionales en miniatura del órgano) son muy prometedores para acelerar el desarrollo de fármacos y el avance de las terapias regenerativas.
por la Universidad de Keio
En un estudio publicado en Nature , investigadores de la Universidad de Keio revelaron un método para multiplicar por un millón estos organoides difíciles de cultivar en tan solo 3 o 4 semanas, manteniendo al mismo tiempo las funciones hepáticas clave. «Estos organoides son potencialmente las representaciones de laboratorio más cercanas del hígado y su multifuncionalidad», afirma el autor principal, el profesor Toshiro Sato, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio.
Si bien los organoides buscan imitar los órganos humanos, el repertorio de funciones complejas del hígado —y, por lo tanto, la energía que necesita para funcionar— ha dificultado a los investigadores el desarrollo de organoides que proliferen y funcionen plenamente, afirma Sato. Al priorizar el crecimiento y la supervivencia en el laboratorio, los hepatocitos, las células principales del hígado, eventualmente se transforman en células similares a los colangiocitos, que recubren el conducto biliar. Las funciones de los hepatocitos solo duran una o dos semanas como máximo.
Ahora, el equipo de investigación, dirigido por Ryo Igarashi y Mayumi Oda de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio, ha generado organoides de hepatocitos a partir de hepatocitos humanos adultos criopreservados, obtenidos directamente de pacientes. El tratamiento con oncostatina M, una proteína señalizadora implicada en la inflamación, multiplicó por un millón la proliferación de los organoides, a diferencia de estudios previos que observaron un crecimiento celular escaso. Los organoides continuaron creciendo durante tres meses y sobrevivieron medio año sin perder su capacidad de diferenciación.
Los investigadores también desarrollaron un nuevo método para inducir la diferenciación mediante hormonas que regulan las funciones de los hepatocitos. Tras la diferenciación celular mediante este método, los organoides comenzaron a mostrar todas las funciones principales del hígado, produciendo compuestos como glucosa, urea, ácidos biliares, colesterol y triglicerol.
La secreción de algunos compuestos como la albúmina (una proteína presente en el torrente sanguíneo que mantiene el equilibrio osmótico) superó estudios previos, alcanzando niveles comparables a los de los hepatocitos en el cuerpo humano. Además, formaron redes de pequeños canales que permitían el paso del ácido biliar.
Descubrir el papel de la oncostatina M en el desarrollo de organoides fue un avance clave, afirma Sato.
«Solo conocemos unas pocas moléculas que liberan el potencial de una célula madre para convertirse en organoides y proliferar», afirma. «Esta es completamente nueva y abre oportunidades para el desarrollo de nuevos tipos de organoides que los investigadores han tenido dificultades para crear».
Reconstrucción 3D de dHHO. El DHHO se tiñó con CDH1 (azul), ZO-1 (verde) y MRP2 (rojo). Las imágenes recortadas representativas se encuentran en la Fig. 3d y en la Fig. 7a de Datos Extendidos. Crédito: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y
Acelerando la investigación sobre el hígado
Cuando el equipo inyectó los organoides de hepatocitos humanos en ratones con sistemas inmunes comprometidos y hígados disfuncionales, las células eventualmente reemplazaron las propias células hepáticas de los ratones y restauraron la función hepática.
Esto tiene implicaciones a largo plazo en la regeneración hepática. Si bien el hígado es uno de los órganos más solicitados para trasplantes, su disponibilidad es limitada, ya que se degrada rápidamente tras su extracción y debe trasplantarse en un plazo breve. Si bien existen iniciativas para extraer y congelar hepatocitos para su posterior trasplante, el método ha tenido un éxito limitado.
Sato cree que convertir las células congeladas en organoides puede revitalizar su capacidad de proliferación, lo que las convertiría en un mejor material para terapias de regeneración.
«Nuestro estudio demostró que los trasplantes de organoides hepáticos pueden ser exitosos en ratones. Pero para regenerar un hígado humano, el crecimiento de organoides debe alcanzar miles de millones, debido a que el cuerpo humano es más grande», afirma. «De implementarse, este enfoque podría ser revolucionario para los pacientes que esperan un trasplante».
En un futuro más inmediato, el estudio ayudará a optimizar el desarrollo de fármacos para enfermedades hepáticas al reducir los costos de las pruebas de toxicidad. Debido a las significativas diferencias entre las especies hepáticas, la práctica farmacéutica estándar consiste en utilizar hepatocitos humanos extraídos directamente de donantes.
Aunque pierden sus funciones en cuestión de días, estos hepatocitos cuestan entre 100.000 y 300.000 yenes japoneses (entre 670 y 2.000 dólares estadounidenses) por vial. Además, existe una gran variabilidad en la capacidad de supervivencia y funcionamiento de un lote. Por otro lado, los organoides de hepatocitos sirven como material de investigación más consistente.
Los organoides también ofrecen mejores modelos para la enfermedad hepática. En el estudio, generaron sus propios lípidos, que desaparecieron tras el tratamiento con fármacos para la MASLD. Este enfoque se asemeja más a afecciones como la MASLD que los estudios que inyectan lípidos artificialmente.
Además, el equipo logró editar genes para replicar la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, un trastorno genético que altera el ciclo de la urea. Este logro impulsa los métodos para modelar enfermedades hepáticas genéticas.
Sato dice que el trabajo sobre la proliferación de organoides en un orden de magnitud mayor, así como la inclusión de otros tipos de células hepáticas en los organoides, son los próximos pasos cruciales para reforzar la eficacia de los organoides en la investigación médica.
Más información: Ryo Igarashi et al., Generación de organoides de hepatocitos adultos humanos con funciones metabólicas, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y . www.nature.com/articles/s41586-025-08861-y
Leyenda de foto principal: Los organoides de hepatocitos diferenciados formaron redes de pequeños canales que permitían el paso del ácido biliar, de forma similar al tejido humano. Crédito: Toshiro Sato de la Universidad de Keio.
