La Salmonella patógena inyecta proteínas efectoras en las células del tracto gastrointestinal para penetrar y multiplicarse en ellas. Las bacterias suelen ingerirse con alimentos contaminados. Pueden causar inflamación gastrointestinal grave e incluso infecciones sistémicas.
por Christfried Dornis, Universidad de Tubinga
Ahora, un equipo de investigación internacional dirigido por el profesor Samuel Wagner del Clúster de Excelencia en Control de Microbios para Combatir Infecciones (CMFI) de la Universidad de Tübingen y el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF) ha descubierto una sustancia que puede detener el proceso de infección de forma temprana.
La sustancia sintética C26 inhibe la inyección de proteínas efectoras y podría convertirse en un fármaco para combatir las infecciones por Salmonella en humanos y animales. El descubrimiento se ha publicado en la revista Science Advances .
La Salmonella ha desarrollado múltiples mecanismos de resistencia a los antibióticos que inhiben su crecimiento o la eliminan. Por ello, se necesita urgentemente un tratamiento alternativo. Los patobloqueadores representan una alternativa. La sustancia descubierta actúa de forma temprana, antes de que las bacterias penetren en los tejidos, atacando específicamente los mecanismos infecciosos del patógeno e interrumpiéndolos.
«Como medicamento, tiene un efecto muy específico y dirigido contra la Salmonella. Según los conocimientos actuales, la probabilidad de que la Salmonella adquiera resistencia a estas sustancias por parte de otras bacterias sería mucho menor», afirma Wagner.
Apuntando al regulador central
Al atacar su tejido objetivo en el tracto gastrointestinal, Salmonella pone en marcha sistemas de secreción que dependen de varios reguladores (transcripcionales).
«Entre estos reguladores, uno llamado HilD desempeña un papel fundamental en la entrada de Salmonella a la célula huésped. Logramos encontrar un objetivo adecuado dentro de la estructura de HilD para identificar nuevos fármacos candidatos», afirma el Dr. Abdelhakim Boudrioua, del Clúster de Excelencia CMFI y primer autor del estudio.
Para transmitir señales para la síntesis de proteínas , los reguladores deben unirse de forma altamente específica a otros reguladores y al ADN, y desencadenar reacciones posteriores. Resulta que HilD posee un compartimento farmacológico. A nivel molecular , puede imaginarse como un compartimento tridimensional de forma intrincada.
El investigador explica que las sustancias descubiertas se alojan con precisión en esta cavidad y, como resultado, interrumpen la función del regulador. De esta manera, se puede detener el proceso de infección, continúa.
El equipo de investigación examinó grandes bibliotecas de compuestos en busca de posibles candidatos.
«Logramos identificar el C26 como una sustancia prometedora. Posteriormente, realizamos un análisis exhaustivo de su mecanismo de acción y su sitio de unión preciso en la estructura de HilD», afirma Boudrioua.
Se realizaron numerosas pruebas para comprobar la eficacia del C26 para interrumpir la infección; por ejemplo, se demostró que el inhibidor interfiere con la patogenicidad de las bacterias que se esconden dentro de los macrófagos, las células del sistema inmunológico del huésped.
«Según nuestros resultados, C26 podría detener el proceso de infección por Salmonella de forma temprana en el regulador central HilD. Parece tener un efecto específico sobre el patógeno y no altera el microbioma humano beneficioso», afirma Boudrioua. «Ahora contamos con un precursor adecuado para el desarrollo de fármacos».
«Este descubrimiento pone de manifiesto de forma impresionante cómo nuestra excelente investigación básica en la Universidad de Tubinga genera soluciones innovadoras para problemas médicos urgentes», añade la profesora Dra. hc (Dōshisha) Karla Pollmann, presidenta y vicerrectora de la Universidad de Tubinga.
Aun así, Wagner afirma que el camino para tratar las infecciones por Salmonella con patobloqueadores, como los inhibidores de HilD, es largo. Además del uso en humanos, estos tratamientos también podrían desarrollarse para la medicina veterinaria, en particular para las aves de corral. El esfuerzo podría valer la pena. A diferencia de los antibióticos, que también dañan las bacterias intestinales beneficiosas de los pacientes de muchas maneras, Wagner afirma que no se espera que los patobloqueadores específicos tengan efectos negativos en el organismo ni en su propio microbioma.
Más información: Abdelhakim Boudrioua et al., Descubrimiento de pequeñas moléculas sintéticas dirigidas al regulador central de la patogenicidad de Salmonella, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr5235
