Al estimular a las células cancerosas para que produzcan una molécula que activa una vía de señalización en las células inmunitarias cercanas, los investigadores del MIT han encontrado una manera de obligar a los tumores a desencadenar su propia destrucción.
por el Instituto Tecnológico de Massachusetts
La activación de esta vía de señalización , conocida como vía cGAS-STING, resultó aún más eficaz al combinarse con fármacos inmunoterapéuticos existentes, conocidos como inhibidores de puntos de control, en un estudio con ratones. Este tratamiento combinado logró controlar el crecimiento tumoral.
Los investigadores activaron la vía cGAS-STING en células inmunitarias mediante ARN mensajero administrado a células cancerosas . Este método podría evitar los efectos secundarios de administrar grandes dosis de un activador de STING y aprovecha un proceso natural del organismo. Según los investigadores, esto facilitaría el desarrollo de un tratamiento para pacientes.
«Nuestro enfoque aprovecha la propia maquinaria del tumor para producir moléculas inmunoestimulantes, creando una poderosa respuesta antitumoral», afirma Natalie Artzi, científica investigadora principal del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT, profesora asociada de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, miembro del profesorado principal del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada Biológicamente de Harvard y autora principal del estudio.
«Al aumentar los niveles de cGAS dentro de las células cancerosas, podemos mejorar la eficacia de la administración —en comparación con la focalización en las células inmunitarias más escasas en el microambiente tumoral— y estimular la producción natural de cGAMP, que luego activa las células inmunitarias localmente», afirma.
«Esta estrategia no solo fortalece la inmunidad antitumoral, sino que también reduce la toxicidad asociada con la administración directa de agonistas de STING, acercándonos a inmunoterapias contra el cáncer más seguras y efectivas.»
Alexander Cryer, investigador visitante en IMES, es el autor principal del artículo , que aparece en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Activación inmunitaria
STING (acrónimo de estimulador de genes de interferón) es una proteína que ayuda a desencadenar respuestas inmunitarias. Cuando se activa, STING pone en marcha una vía que inicia la producción de interferones de tipo I, citocinas que estimulan las células inmunitarias.
Numerosos grupos de investigación, incluido el de Artzi, han explorado la posibilidad de estimular artificialmente esta vía con moléculas denominadas agonistas de STING, que podrían ayudar a las células inmunitarias a reconocer y atacar las células tumorales. Este enfoque ha funcionado bien en modelos animales, pero ha tenido un éxito limitado en ensayos clínicos , en parte porque las dosis necesarias pueden provocar efectos secundarios perjudiciales.
Mientras trabajaba en un proyecto que exploraba nuevas formas de administrar agonistas de STING, Cryer se sintió intrigado al descubrir, gracias a investigaciones previas, que las células cancerosas pueden producir un activador de STING conocido como cGAMP. Estas células secretan cGAMP, que puede activar las células inmunitarias cercanas.
«Parte de mi filosofía científica se basa en el disfrute de utilizar procesos endógenos que el cuerpo ya posee e intentar aprovecharlos en un contexto ligeramente diferente. La evolución ya ha hecho el trabajo más difícil. Solo necesitamos descubrir cómo impulsarla en otra dirección», afirma Cryer. «Cuando vi que las células cancerosas producen esta molécula, pensé: Quizás exista una manera de potenciar este proceso».
Dentro de las células, la producción de cGAMP es catalizada por una enzima llamada cGAS. Para lograr que las células tumorales activen STING en las células inmunitarias, los investigadores idearon una forma de administrar ARN mensajero que codifica cGAS.
Cuando esta enzima detecta ADN de doble cadena en el cuerpo celular, lo que puede ser un signo de infección o de daño inducido por el cáncer, comienza a producir cGAMP.
«Resulta que las células cancerosas, debido a que se dividen tan rápido y no con tanta precisión, tienden a tener más fragmentos de ADN de doble cadena que las células sanas», dice Cryer.
Posteriormente, las células tumorales liberan cGAMP en el microambiente tumoral , donde puede ser absorbido por las células inmunitarias vecinas y activar su vía STING.
Dirigido a tumores
Utilizando un modelo de melanoma en ratones, los investigadores evaluaron el potencial de su nueva estrategia para eliminar células cancerosas. Inyectaron ARNm que codificaba cGAS, encapsulado en nanopartículas lipídicas, en los tumores. Un grupo de ratones recibió este tratamiento únicamente, otro recibió un inhibidor de punto de control inmunológico y un tercero recibió ambos tratamientos.
Administrados individualmente, tanto el cGAS como el inhibidor del punto de control redujeron significativamente el crecimiento tumoral . Sin embargo, los mejores resultados se observaron en los ratones que recibieron ambos tratamientos.
En ese grupo, los tumores fueron erradicados por completo en el 30% de los ratones, mientras que ninguno de los tumores fue eliminado por completo en los grupos que recibieron un solo tratamiento.
Un análisis de la respuesta inmunitaria demostró que el tratamiento con ARNm estimuló la producción de interferón, así como de muchas otras moléculas de señalización inmunitaria. Se activaron diversas células inmunitarias , incluidos macrófagos y células dendríticas. Estas células ayudan a estimular a las células T, que posteriormente pueden destruir las células cancerosas.
Los investigadores lograron provocar estas respuestas con tan solo una pequeña dosis de cGAMP producido por células cancerosas, lo que podría ayudar a superar uno de los posibles obstáculos para el uso de cGAMP por sí solo como terapia: se requieren grandes dosis para estimular una respuesta inmune, y estas dosis pueden provocar inflamación generalizada, daño tisular y reacciones autoinmunes.
Cuando se inyecta solo, el cGAMP tiende a propagarse por todo el cuerpo y se elimina rápidamente del tumor, mientras que en este estudio, las nanopartículas de ARNm y el cGAMP permanecieron en el sitio del tumor.
«Los efectos secundarios de esta clase de moléculas pueden ser bastante graves, y una de las ventajas potenciales de nuestro enfoque es que se puede contrarrestar potencialmente cierta toxicidad que podría observarse si se administran las moléculas libres», dice Cryer.
Los investigadores esperan ahora trabajar en la adaptación del sistema de administración para que pueda administrarse mediante inyección sistémica, en lugar de inyectarlo directamente en el tumor.
También planean probar la terapia de ARNm en combinación con quimioterapia o radioterapia que dañan el ADN, lo que podría hacer que la terapia sea aún más efectiva porque podría haber aún más ADN de doble cadena disponible para ayudar a activar la síntesis de cGAMP.
Más información: Artzi, Natalie, La restauración de cGAS en células cancerosas promueve la inmunidad antitumoral mediante la transferencia de cGAMP generado por células cancerosas, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2409556122 . doi.org/10.1073/pnas.2409556122
