por el Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea (KAIST)
Los inhibidores de puntos de control inmunitario, una clase de inmunoterapias que ayudan a las células inmunitarias a atacar el cáncer con mayor eficacia, han revolucionado el tratamiento oncológico. Sin embargo, menos del 20 % de los pacientes responden a estos tratamientos, lo que pone de relieve la urgente necesidad de nuevas estrategias adaptadas tanto a quienes responden como a quienes no.
Un equipo de investigación dirigido por el profesor Kwang-Hyun Cho, del Departamento de Bioingeniería y Cerebro del KAIST, ha identificado el DDX54 como un factor crítico que determina la capacidad de evasión inmunitaria de las células de cáncer de pulmón. Demostraron que la supresión del DDX54 mejora la infiltración de células inmunitarias en los tumores y mejora significativamente la eficacia de la inmunoterapia .
Esta tecnología innovadora se ha transferido a la empresa emergente BioRevert Inc., donde actualmente se está desarrollando como terapia complementaria y se espera que entre en ensayos clínicos en 2028. El estudio se publica en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
La inmunoterapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 se considera un método eficaz en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, su baja tasa de respuesta limita el número de pacientes que realmente se benefician.
Para identificar a los pacientes con probable respuesta, la carga mutacional tumoral (CMT) ha sido aprobada recientemente por la FDA como un biomarcador clave para la inmunoterapia. Se cree que los cánceres con altas tasas de mutación responden mejor a los inhibidores de puntos de control inmunitario . Sin embargo, incluso los tumores con CMT elevada pueden presentar un fenotipo de «desierto inmunitario» (donde la infiltración de células inmunitarias es muy limitada), lo que resulta en respuestas deficientes al tratamiento.
Este estudio es especialmente significativo porque demostró con éxito que la supresión de DDX54 en tumores pulmonares inmunodesérticos puede superar la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los resultados del tratamiento.
El equipo utilizó datos transcriptómicos y genómicos de pacientes con cáncer de pulmón inmunoevasivo y empleó técnicas de biología de sistemas para inferir redes reguladoras de genes. Mediante este análisis, identificaron a DDX54 como un regulador central en la evasión inmunitaria de las células de cáncer de pulmón.
En un modelo de ratón singénico, la supresión de DDX54 condujo a aumentos significativos en la infiltración de células inmunes anticancerígenas, como células T y células NK, y mejoró enormemente la respuesta a la inmunoterapia.
Los análisis transcriptómicos de células individuales y transcriptómicos espaciales mostraron además que la terapia combinada dirigida a DDX54 promovió la diferenciación de células T y células T de memoria que suprimen los tumores, al tiempo que redujo la infiltración de células T reguladoras y células T agotadas que apoyan el crecimiento del tumor.
Se cree que el mecanismo implica la supresión de DDX54, que inactiva vías de señalización como JAK-STAT, MYC y NF-κB, lo que disminuye la expresión de las proteínas inmunoevasivas CD38 y CD47. Esto también redujo la infiltración de monocitos circulantes (que promueven el desarrollo tumoral) y promovió la diferenciación de macrófagos M1, que desempeñan funciones antitumorales.
El profesor Kwang-Hyun Cho afirmó: «Por primera vez, hemos identificado un factor regulador clave que permite la evasión inmunitaria en células de cáncer de pulmón. Al actuar sobre este factor, desarrollamos una nueva estrategia terapéutica que puede inducir la respuesta a la inmunoterapia en cánceres previamente resistentes».
Añadió: «El descubrimiento de DDX54, oculto dentro de las complejas redes moleculares de las células cancerosas, fue posible gracias a la integración sistemática de la biología de sistemas, combinando TI y BT».
Más información: Jeong-Ryeol Gong et al., La regulación negativa de DDX54 mejora la terapia anti-PD1 en tumores pulmonares inmunodesérticos con alta carga mutacional tumoral, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2412310122
