La tasa de infección por VIH sigue aumentando a nivel mundial. Alrededor de 40 millones de personas viven con VIH-1, la cepa más común del VIH. Si bien ahora es posible controlar mejor los síntomas con tratamiento de por vida, no existe una cura para eliminar completamente el virus del organismo, por lo que los pacientes aún suelen enfrentarse a problemas de salud relacionados, efectos secundarios, estigma social y farmacorresistencia.
Una de las vías de tratamiento más prometedoras es interrumpir la replicación del VIH alterando la función de la integrasa, una proteína llamada así por su papel en la integración del material genético viral en el genoma del huésped humano. Sin embargo, los científicos han observado recientemente que la integrasa no solo integra. Más adelante en el ciclo de replicación del VIH, la integrasa interactúa con el ARN viral para ayudar al virus a propagarse e infectar nuevas células.
Asumir estas dos funciones distintas —primero con el ADN y luego con el ARN— requiere cambios en la estructura proteica de la integrasa. Investigadores del Instituto Salk recientemente captaron estos importantes cambios estructurales por primera vez, creando nuevos modelos 3D de la integrasa en ambas funciones. Ahora, los científicos pueden establecer la relación entre la forma y la función de la integrasa para comenzar a desarrollar compuestos que podrían alterar distintas funciones de la integrasa y, a su vez, mejorar el tratamiento de las personas con VIH.
El nuevo estudio se publica hoy en Nature Communications .
«Estamos descubriendo que estas proteínas integrasas, que hemos estudiado durante años, desempeñan funciones inesperadas, como la interacción con el ARN», afirma el autor principal, el Dr. Dmitry Lyumkis, profesor asociado y titular de la Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst en Salk. «Determinar cómo interactúa la integrasa con el ARN nos ayudará a comprender mejor esta nueva función y a fundamentar el diseño de terapias contra el VIH novedosas y más eficaces».
Allanando el camino para nuevos fármacos dirigidos a la integrasa
Cuando un virus infecta una célula, inserta su material genético (ADN o ARN) en el genoma del huésped y secuestra la maquinaria celular para producir más virus. Los virus de ARN tradicionales deben contar con sus propias herramientas de replicación de ARN, ya que las células solo están diseñadas para replicar ADN.
Sin embargo, el VIH es un retrovirus, lo que significa que puede realizar ingeniería inversa del ADN a partir del ARN. Una vez que ha infectado una célula, el virus utiliza ese ARN para crear ADN viral complementario, que luego inserta en el genoma de la célula. A partir de ahí, la célula se convierte en una fábrica de VIH, produciendo nuevo ARN viral que se empaqueta y se envía para infectar más células.
La integrasa realiza el proceso de inserción del ADN, un rasgo distintivo del ciclo de replicación viral, lo que convierte a la proteína en un objetivo obvio para los fármacos contra el VIH-1, como el dolutegravir. Sin embargo, el VIH-1 evoluciona rápidamente y es propenso a desarrollar resistencia a los fármacos . En 2023, Lyumkis descubrió cómo la integrasa adapta su estructura para evadir el dolutegravir .
Estudiar los mecanismos de resistencia a los fármacos es una forma de afrontar la rápida evolución del VIH-1. Otra forma es desarrollar nuevos fármacos que actúen sobre nuevos procesos. En lugar de actuar sobre la integrasa durante la inserción del ADN, los fármacos futuros podrían actuar sobre la integrasa durante su segunda función, recientemente descubierta: interactuar con el ARN viral recién producido a medida que se empaqueta en los virus nacientes que han abandonado la célula.
Dos estructuras distintas revelan la sorprendente flexibilidad de la integrasa
«Se sabe muy poco sobre la función de la integrasa en las últimas etapas de la replicación del VIH», afirma el coautor principal, el Dr. Tao Jing, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lyumkis. «Nuestro uso de la criomicroscopía electrónica para descubrir la arquitectura de la integrasa durante este misterioso período supone un avance significativo para la investigación del VIH».
La microscopía crioelectrónica permite a los investigadores observar la estructura tridimensional de una proteína tal como se encuentra en la naturaleza. Al igual que la arquitectura de un edificio influye en su función (piense en la distribución de un cine en comparación con la de un restaurante), la arquitectura de una proteína también influye en su función. Con un plano estructural de una proteína en la mano, los científicos pueden empezar a imaginar su funcionamiento y a idear compuestos que se integrarían en su estructura para potenciarla o inhibirla.
Los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica para recolectar dos estructuras de integrasa distintas: 1) la forma que integra el ADN viral en el genoma de la célula huésped, y 2) la forma que probablemente interactúa con el ARN viral recién producido más adelante en el proceso de replicación del VIH.
Primero, determinaron la arquitectura de la integrasa durante la formación del «intasoma», un ensamblaje especial de proteínas y ADN viral. En esta forma de intasoma, la integrasa está compuesta por cuatro complejos idénticos de cuatro partes que se conectan para crear un complejo de 16 partes. Esta enorme estructura rodea el ADN viral, manteniéndolo en su lugar para facilitar su integración con el genoma del huésped.
En segundo lugar, determinaron la arquitectura proteica más misteriosa de la integrasa al interactuar con el ARN. En este punto, la proteína abandona el complejo gigante de dieciséis partes en favor de un complejo más simple y pequeño de cuatro partes. Basándose en esta estructura de cuatro partes, el equipo tiene una idea de cómo la integrasa podría interactuar con el ARN y planean estudios de seguimiento para confirmar sus sospechas.
La integrasa es una proteína altamente adaptable, capaz de construirse en un complejo de 16 partes y luego descomponerse en un complejo de cuatro. Lyumkis afirma que esta flexibilidad es sorprendente y que, aunque algunos cambios estructurales son sutiles, pueden marcar diferencias sustanciales en el proceso de desarrollo de fármacos.
«Hemos creado los primeros planos de la estructura de la integrasa durante estos pasos cruciales de la replicación del VIH», afirma el coautor principal, el Dr. Zelin Shan, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lyumkis. «Ahora podemos usar estos planos para diseñar nuevos fármacos que se adapten a esta estructura e interrumpan el destructivo proceso de invasión y replicación del VIH-1».
Más información: Tao Jing et al., Las estructuras oligoméricas de la integrasa del VIH-1 revelan plasticidad funcional para el ensamblaje del intasoma y la unión del ARN, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64479-8
