Investigadores del CNIC identificaron al receptor de glucocorticoides como un mecanismo causal de la disfunción diastólica temprana asociada a la obesidad en modelos experimentales
Redacción: Redacción Mundo de la Salud
Editor: Eduardo Schmitz
Un equipo liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), en España, ha identificado un mecanismo molecular mediante el cual la obesidad puede alterar tempranamente la capacidad del corazón para relajarse y llenarse de sangre. El estudio señala a la activación del receptor de glucocorticoides como un impulsor causal de la disfunción diastólica asociada a la obesidad en modelos experimentales.
La investigación, publicada el 30 de septiembre de 2026 en la revista Cardiovascular Research, analizó por separado los cambios cardíacos tempranos provocados por cuatro condiciones estrechamente vinculadas con la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp): obesidad, hipertensión arterial, hiperglucemia e hipoxia intermitente crónica, utilizada para reproducir características de la apnea del sueño.
Los resultados muestran que estas comorbilidades no producen exactamente los mismos cambios moleculares en el corazón. La distinción es relevante porque la ICFEp representa más de la mitad de los casos de insuficiencia cardíaca y se estima que afecta a cerca de 23 millones de personas en el mundo. En esta enfermedad, el corazón conserva su capacidad de contracción, pero presenta dificultades para relajarse y llenarse correctamente.
Este funcionamiento aparentemente contradictorio ya ha sido descrito en el análisis de Mundo de la Salud sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: una fracción de eyección conservada no significa necesariamente que el corazón funcione con normalidad, porque la fase de relajación también resulta esencial para mantener un llenado ventricular adecuado.
Cuatro factores de riesgo estudiados por separado
La obesidad, la hipertensión, las alteraciones de la glucosa y la apnea del sueño suelen presentarse simultáneamente en muchos pacientes con ICFEp. Esa coexistencia dificulta establecer qué mecanismos moleculares son atribuibles a cada condición y cuáles podrían constituir objetivos terapéuticos específicos.
Para separar esos efectos, el equipo dirigido por Enrique Lara-Pezzi, responsable del grupo de Regulación Molecular de la Insuficiencia Cardiaca del CNIC, utilizó modelos murinos que reproducían la evolución de la enfermedad asociada al envejecimiento. Los investigadores estudiaron el tejido cardíaco durante las primeras fases de la alteración de la relajación ventricular, antes del establecimiento de una insuficiencia cardíaca.
Mediante secuenciación de ARN de núcleo único, una técnica que permite estudiar la actividad genética en diferentes poblaciones celulares, analizaron cerca de 50.000 núcleos procedentes del ventrículo izquierdo.
La primera autora del estudio, Antonella Ausiello, y sus colaboradores observaron que la obesidad y la hiperglucemia provocaban las modificaciones moleculares más extensas. Los cambios aparecieron en cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos, mientras que la hipertensión y la hipoxia intermitente crónica generaron modificaciones más moderadas en los modelos utilizados.
El receptor de glucocorticoides apareció como pieza clave
El análisis reveló una diferencia especialmente importante entre obesidad e hiperglucemia. Aunque ambas condiciones producían una remodelación molecular intensa, no actuaban sobre el corazón mediante los mismos mecanismos.
En los modelos de obesidad, los científicos identificaron la activación del receptor de glucocorticoides como uno de los principales mecanismos responsables de la alteración cardíaca. Para comprobar que no se trataba simplemente de una asociación, el equipo realizó diferentes intervenciones experimentales.
La reversión de la obesidad mediante un cambio de dieta permitió recuperar la función cardíaca. También lo hicieron la inhibición farmacológica del receptor de glucocorticoides con mifepristona y la sobreexpresión de GAS5, una molécula capaz de interferir con la actividad de este receptor.
Estos experimentos llevaron a los investigadores a considerar la activación del receptor de glucocorticoides como una diana modificable en la disfunción diastólica relacionada con la obesidad. El hallazgo añade un mecanismo concreto a la evidencia previa de que la obesidad puede afectar al corazón por múltiples vías, más allá de su asociación con hipertensión, diabetes y otros factores cardiovasculares.
La misma intervención no funcionó frente a la hiperglucemia
Una de las observaciones más relevantes apareció al aplicar la misma estrategia a los modelos de hiperglucemia. En este caso, bloquear el receptor de glucocorticoides no fue suficiente para recuperar la función cardíaca.
La diferencia respalda la hipótesis de que varias enfermedades capaces de desembocar en un fenotipo clínico semejante pueden llegar hasta él mediante rutas moleculares distintas. Esto ayudaría a explicar por qué una estrategia terapéutica puede funcionar mejor en determinados grupos de pacientes que en otros.
La ICFEp constituye precisamente una enfermedad heterogénea. Obesidad, diabetes, hipertensión, enfermedad renal y apnea del sueño pueden coexistir en diferentes combinaciones. En este contexto, ya se investigan nuevas estrategias terapéuticas con fármacos GLP-1 y SGLT2 para la ICFEp, aunque el tratamiento debe ajustarse a las características clínicas de cada paciente.
Los autores del nuevo trabajo proponen avanzar hacia una medicina estratificada en la que pueda identificarse el mecanismo molecular predominante en cada persona. Esa posibilidad todavía requiere investigación adicional y no constituye una estrategia disponible a partir de estos resultados experimentales.
La disfunción diastólica puede aparecer antes de la insuficiencia cardíaca
La disfunción diastólica ocurre cuando el músculo cardíaco no se relaja adecuadamente durante la fase en la que los ventrículos deben recibir sangre. Puede aparecer antes de que exista una insuficiencia cardíaca clínicamente establecida, razón por la que estudiar sus primeras modificaciones moleculares podría ayudar a comprender cómo comienza la enfermedad.
El endurecimiento y la remodelación del músculo cardíaco también pueden presentarse ante otros estímulos crónicos. El proceso se relaciona con fenómenos de inflamación, fibrosis y cambios estructurales que reducen progresivamente la capacidad de relajación, como explica la investigación sobre hipertrofia patológica y disfunción diastólica.
El estudio del CNIC aporta un nivel adicional de detalle al mostrar que el programa molecular temprano depende de la comorbilidad que esté actuando sobre el corazón. Esta diferenciación puede ser relevante para investigar tratamientos dirigidos al origen biológico específico del deterioro cardíaco en lugar de tratar todas las formas de disfunción diastólica como un único proceso.
La relación entre obesidad y daño cardiovascular tampoco se limita al músculo cardíaco. El exceso de tejido adiposo puede favorecer inflamación, alteraciones metabólicas y cambios vasculares. Investigaciones anteriores han explicado cómo la obesidad también afecta la función de los vasos sanguíneos y contribuye a un entorno cardiovascular de mayor riesgo.
Un posible objetivo terapéutico que aún debe validarse en humanos
Los resultados no significan que la mifepristona deba utilizarse para tratar la disfunción cardíaca asociada a la obesidad. Las intervenciones se realizaron en modelos experimentales y su función en el estudio fue demostrar la participación causal del receptor de glucocorticoides.
Los propios investigadores subrayan que será necesario confirmar los hallazgos en muestras humanas y posteriormente mediante estudios clínicos antes de considerar una aplicación terapéutica. La eficacia, seguridad, selección de pacientes y forma de intervenir sobre esta vía no pueden establecerse a partir de los experimentos actuales.
El trabajo tampoco implica que todas las personas con obesidad desarrollen disfunción diastólica o insuficiencia cardíaca. El riesgo cardiovascular depende de múltiples variables y el grado de adiposidad no refleja por sí solo el estado de los órganos. De hecho, una clasificación reciente de la obesidad distingue entre exceso de adiposidad y daño clínico establecido, buscando evaluar las consecuencias funcionales y orgánicas además del índice de masa corporal.
El estudio sí proporciona una explicación experimental más precisa de cómo la obesidad puede iniciar determinadas alteraciones cardíacas. Si el mecanismo se confirma en humanos, podría ayudar a identificar subgrupos de pacientes en los que la vía del receptor de glucocorticoides tenga especial importancia y orientar el desarrollo de tratamientos más específicos.
La prevención continúa centrada en los factores modificables
Mientras estas estrategias moleculares permanecen en fase de investigación, la prevención de la insuficiencia cardíaca continúa apoyándose en el control de factores modificables como obesidad, hipertensión, diabetes, inactividad física y otros trastornos cardiometabólicos.
Una declaración científica reciente también ha destacado la importancia de actuar sobre los factores de riesgo antes de que aparezcan síntomas de insuficiencia cardíaca, incluyendo control de la presión arterial, actividad física, alimentación, descanso y manejo de las enfermedades metabólicas.
El nuevo estudio ayuda a explicar por qué esa prevención puede tener efectos que van más allá de modificar parámetros generales de riesgo. En los modelos de obesidad analizados por el CNIC, revertir la obesidad mediante la dieta también revirtió la alteración funcional cardíaca estudiada y modificó la señal molecular vinculada con el receptor de glucocorticoides.
En la investigación participaron además científicos del Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda y su instituto IDIPHIM, el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca y la Universidad de Murcia.
Fuentes referenciales:
Cardiovascular Research
Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III
