Un equipo dirigido por la Universidad de Sydney ha identificado la ruptura de glóbulos rojos en sitios endoteliales moribundos como un impulsor principal de la obstrucción microvascular en la COVID-19, pasando por alto el papel esperado de los coágulos de fibrina y plaquetas.
por Justin Jackson , Phys.org
Durante la pandemia de COVID-19 surgieron casos de lesiones graves en los vasos sanguíneos más pequeños del cuerpo, que estuvieron implicadas tanto en insuficiencia orgánica repentina como en síntomas persistentes que se prolongan durante meses. El tejido de los pacientes afectados revela un extenso daño endotelial en los vasos sanguíneos pulmonar, cardíaco, renal y hepático.
Los modelos estándar de trombosis, coágulos microvasculares formados por fibrina y plaquetas, han tenido dificultades para explicar la magnitud de la disfunción capilar. Las terapias anticoagulantes han mostrado solo un beneficio modesto, lo que plantea la posibilidad de que la microangiopatía por COVID-19 siga un mecanismo diferente.
En el estudio, «La necroptosis endotelial isquémica induce hemolisis y angiopatía por COVID-19», publicado en Nature , los investigadores diseñaron modelos genéticos y de imágenes multimodales para determinar si la hemolisis de los glóbulos rojos (RBC), en lugar de la trombosis, es la causa de la obstrucción microvascular.
Se utilizó tejido de autopsia de pacientes con COVID-19 para evaluar más de 1000 vasos sanguíneos de pulmones, corazón, riñones e hígado. Se excluyeron las muestras con deterioro post mortem.
Las imágenes revelaron una pérdida generalizada de marcadores de la superficie endotelial y de la integridad celular. La muerte celular fue más frecuente en órganos con daño tisular grave, en particular el corazón, el hígado y los riñones. Hasta el 50 % de los vasos sanguíneos mostraron signos de desprendimiento endotelial.
La microscopía histológica y electrónica detectó un material acelular rico en proteínas depositado a lo largo de las paredes vasculares. Este material se tiñó intensamente para CD235, un marcador de membrana de los eritrocitos, pero no para fibrina, plaquetas ni ADN. Las membranas de los eritrocitos lisados se acumularon alrededor del endotelio necrótico y se encajaron entre los eritrocitos intactos.
En los pulmones, este patrón fue escaso. En el hígado, el riñón y el corazón, se observó depósito de membrana en el 27-30 % de los vasos. Los tejidos con COVID-19 mostraron una lisis de eritrocitos más frecuente que los controles emparejados con síndrome de dificultad respiratoria aguda sin COVID-19.
Las muestras de autopsia de pacientes sin COVID con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e isquemia intestinal mostraron el mismo patrón de necrosis endotelial que la cohorte de COVID, depósito de membrana de glóbulos rojos y obstrucción microvascular.
Se observó hemolisis de eritrocitos en hasta el 45% de los microvasos de riñones, hígado y corazón, con mínima afectación pulmonar. Las imágenes correlativas y el mapeo de intensidad confirmaron una asociación espacial entre la lesión endotelial y los fragmentos de membrana de los eritrocitos rotos.
En tejidos de pacientes no COVID-19 con infarto de miocardio , accidente cerebrovascular e isquemia intestinal, se observó un patrón similar de muerte endotelial y lisis de glóbulos rojos.
En modelos de ratón, la isquemia por sí sola desencadenó necroptosis endotelial, marcada por MLKL y RIPK3 fosforilados, junto con lisis de glóbulos rojos mediada por complemento.
La infección por SARS-CoV-2 produjo una hemolisis mínima en órganos más allá del pulmón. La deleción genética de Mlkl en las células endoteliales redujo la fragmentación de los eritrocitos, la obstrucción microvascular y el daño orgánico. En ratones deficientes en C9, también se suprimió la lisis de eritrocitos, lo que confirma la necesidad de la activación del complemento.
La microscopía intravital en tiempo real reveló que las membranas hemolizadas de los glóbulos rojos se adherían al endotelio necrótico, formando capas que formaban obstrucciones físicas que bloqueaban la perfusión. Estos depósitos endovasculares se formaron independientemente de las plaquetas o la fibrina.
En ratones sin MLKL ni función del complemento, el sangrado localizado aumentó, lo que implica que el depósito de eritrocitos en la membrana actúa como barrera hemostática estructural. La agregación de eritrocitos intactos fue inducida por membranas lisadas y se produjo exclusivamente en condiciones de bajo cizallamiento.
In vitro, los fragmentos de eritrocitos por sí solos fueron suficientes para desencadenar la adhesión y la agregación en ausencia de plaquetas, leucocitos o plasma. La perfusión mejoró y la lesión tisular se redujo en ratones sin MLKL endotelial, lo que concuerda con la función de la hemolisis inducida por necroptosis en la promoción del bloqueo vascular.
Los investigadores concluyen que la necroptosis endotelial inicia una cascada en la que la activación del complemento rompe los glóbulos rojos cercanos.
Los fragmentos de estas células lisadas forman un sello físico sobre las paredes vasculares lesionadas, previniendo el sangrado intersticial en condiciones donde las plaquetas y la fibrina están alteradas. Sin embargo, cuando esta respuesta es exagerada, el mismo material se acumula formando agregados obstructivos que bloquean el flujo sanguíneo.
Los hallazgos sugieren que la necroptosis y el complemento, en conjunto, configuran un mecanismo de control microvascular basado en los glóbulos rojos, que opera independientemente de las vías clásicas de coagulación. La inhibición de MLKL o del complemento redujo el bloqueo vascular y mejoró la perfusión tisular, pero también aumentó el riesgo de sangrado, lo que revela una compensación entre la protección y la hemostasia.
Al identificar un proceso externo a la trombosis plaquetaria, el estudio podría explicar por qué los anticoagulantes a menudo no logran restablecer el flujo microvascular en la COVID-19. Los posibles enfoques terapéuticos podrían incluir el bloqueo de la necroptosis, la inhibición del complemento terminal o la eliminación del hemo libre, aunque los autores señalan que la alteración de este sistema también puede afectar su función protectora.
«Nuestros estudios demuestran la existencia de un mecanismo hemostático de los glóbulos rojos inducido por las células CE moribundas, que funciona independientemente de las plaquetas y la fibrina», escribieron los autores.
La focalización terapéutica de este proceso hemolítico puede reducir la obstrucción microvascular en la COVID-19 y otras enfermedades humanas importantes asociadas con la isquemia orgánica.
Más información: Mike CL Wu et al., La necroptosis endotelial isquémica induce hemolisis y angiopatía por COVID-19, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09076-x
