La pérdida del sentido del olfato puede ser uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer, incluso antes de que se manifiesten los deterioros cognitivos. Una investigación realizada por científicos del DZNE y la Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) arroja nueva luz sobre este fenómeno, señalando un papel importante de la respuesta inmunitaria cerebral, que parece atacar fatalmente las fibras neuronales cruciales para la percepción de los olores.
por Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen eV (DZNE)
El estudio, publicado en Nature Communications , se basa en observaciones en ratones y humanos, incluyendo análisis de tejido cerebral y la denominada tomografía por emisión de positrones (PET). Estos hallazgos podrían ayudar a diseñar métodos para el diagnóstico temprano y, en consecuencia, el tratamiento precoz.
Los investigadores llegaron a la conclusión de que estas disfunciones olfativas surgen porque las células inmunes del cerebro llamadas «microglia» eliminan las conexiones entre dos regiones del cerebro, es decir, el bulbo olfatorio y el locus coeruleus .
El bulbo olfatorio, ubicado en el prosencéfalo, analiza la información sensorial procedente de los receptores olfativos de la nariz. El locus cerúleo, una región del tronco encefálico, influye en este procesamiento mediante largas fibras nerviosas que se originan en las neuronas del locus cerúleo y se extienden hasta el bulbo olfatorio.
«El locus coeruleus regula diversos mecanismos fisiológicos. Estos incluyen, por ejemplo, el flujo sanguíneo cerebral , los ciclos de sueño-vigilia y el procesamiento sensorial. Este último se aplica, en particular, también al sentido del olfato», afirma el Dr. Lars Paeger, científico del DZNE y la LMU.
Nuestro estudio sugiere que, en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, se producen cambios en las fibras nerviosas que conectan el locus cerúleo con el bulbo olfatorio. Estas alteraciones indican a la microglía que las fibras afectadas son defectuosas o superfluas. En consecuencia, la microglía las descompone.
Alteraciones en la membrana
En concreto, el equipo del Dr. Lars Paeger y del Prof. Dr. Jochen Herms, coautor de la presente publicación, encontró evidencia de cambios en la composición de las membranas de las fibras nerviosas afectadas : la fosfatidilserina, un ácido graso que normalmente se encuentra dentro de la membrana de una neurona, se había movido al exterior.
Se sabe que la presencia de fosfatidilserina en la parte externa de la membrana celular es una señal de alerta para la microglía. En el bulbo olfatorio , esto suele asociarse con un proceso llamado poda sináptica, que sirve para eliminar conexiones neuronales innecesarias o disfuncionales, explica Paeger.
En nuestro caso, asumimos que el cambio en la composición de la membrana se desencadena por la hiperactividad de las neuronas afectadas debido a la enfermedad de Alzheimer. Es decir, estas neuronas presentan una activación anormal.
Una amplia gama de datos
Los hallazgos de Paeger y sus colegas se basan en una gran cantidad de observaciones. Estas incluyen estudios en ratones con características de la enfermedad de Alzheimer, análisis de muestras cerebrales de pacientes fallecidos con Alzheimer y tomografías por emisión de positrones (TEP) del cerebro de personas con Alzheimer o deterioro cognitivo leve.
Los problemas de olfato en la enfermedad de Alzheimer y el daño a los nervios asociados se han debatido durante algún tiempo. Sin embargo, las causas no estaban claras hasta el momento. Ahora, nuestros hallazgos apuntan a un mecanismo inmunológico como causa de dichas disfunciones y, en particular, a que estos eventos ya se presentan en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, afirma Joachim Herms, líder del grupo de investigación en DZNE y LMU, así como miembro del Clúster de Excelencia «SyNergy» con sede en Múnich.
Perspectivas para el diagnóstico precoz
Los llamados anticuerpos beta-amiloide se han puesto recientemente a disposición para el tratamiento del Alzheimer. Para que esta novedosa terapia sea eficaz, debe aplicarse en una etapa temprana de la enfermedad, y es precisamente aquí donde la investigación actual podría ser significativa.
«Nuestros hallazgos podrían allanar el camino para la identificación temprana de pacientes con riesgo de desarrollar Alzheimer, permitiéndoles someterse a pruebas exhaustivas para confirmar el diagnóstico antes de que surjan problemas cognitivos. Esto permitiría una intervención más temprana con anticuerpos beta-amiloide, aumentando la probabilidad de una respuesta positiva», afirma Herms.
Más información: Carolin Meyer et al., La pérdida temprana del axón noradrenérgico del locus coeruleus impulsa la disfunción olfativa en la enfermedad de Alzheimer, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-62500-8
Leyenda de imagen principal:
Las señales de TSPO-PET en ratones y humanos, así como la pérdida axonal de LC en el OB de humanos, indican hiposmia. Crédito: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-62500-8
