Los artrópodos que se alimentan de sangre (hematófagos) son vectores de enfermedades infecciosas como el dengue, el zika, el virus del Nilo Occidental, la enfermedad de Chagas y la malaria. Controlarlos es esencial para limitar la propagación de enfermedades.
Manuel Peinado Lorca, Universidad de Alcalá
De todas ellas, la más perniciosa ha sido la malaria o paludismo, que en el transcurso de la historia ha matado a casi la mitad de la humanidad.
Esta dolencia, que se transmite por mosquitos Anopheles infectados por protozoos del género Plasmodium, sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en muchos países tropicales, por lo que los métodos enfocados en el control de dichos mosquitos representan casi un 70 % de los casos evitados.
Avances y retrocesos
En la lucha antipalúdica, los avances se combinan con los retrocesos: aunque desde el año 2000 se han evitado unos 2 200 millones de casos y casi trece millones de muertes, en 2023 la Organización Mundial de la Salud registró 263 millones de infecciones y 597 000 fallecimientos en todo el mundo, lo que supone unos once millones de casos más que en 2022 y casi el mismo número de decesos. Se estima que en 2021 la llamada eufemísticamente “malaria residual” produjo 619 000 muertes, de las cuales el 95% tuvo lugar en el África subsahariana.
Los programas de eliminación de la malaria se enfrentan a varios desafíos. Entre ellos, hay que destacar el desarrollo de la cada vez más alarmante resistencia de las poblaciones de mosquitos a los insecticidas. Estos, además, son uno de los motivos de la acusada disminución de las poblaciones de insectos, especialmente preocupante en el caso de los polinizadores.
Adicionalmente, la modificación del comportamiento de los mosquitos, junto con el aumento de la resistencia a los fármacos de los parásitos, compromete la eficacia de las herramientas actuales y pone de relieve la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias que aborden la transmisión de la malaria “residual”.
Paralizados por la ivermectina
Para evaluar sus capacidades como antimosquitos y su potencial bloqueador de la transmisión palúdica, una reciente investigación ha presentado los resultados de un análisis farmacocinético (es decir, enfocado en los procesos que sufren los compuestos durante su paso por el organismo) de dos fármacos: ivermectina y nitisinona. Sus diferentes mecanismos de acción tienen en común que, como resultado de aplicarlos, la sangre de los vertebrados resulta tóxica para los hematófagos.
La actividad antiparasitaria de la ivermectina –un medicamento aprobado para uso humano y utilizado en campañas masivas contra la filariasis linfática y la oncocercosis en el ganado bovino– se basa en que induce parálisis motora en artrópodos y nematodos. Lo hace inmovilizando la llamada bomba faríngea, que afecta la ingestión de nutrientes, y actuando sobre la musculatura somática del parásito, que limita su capacidad de permanecer en el sitio elegido en su hospedador.
Su potencial antipalúdico obedece a que, como se trata de un potente inhibidor de los canales de cloruro activados por glutamato (GluCl) (exclusivos de insectos), puede administrarse de forma inocua a animales vertebrados hasta alcanzar concentraciones sanguíneas tóxicas tanto para los parásitos a los que se destina como para los artrópodos hematófagos.
Aunque sus efectos terapéuticos están respaldados por modelos epidemiológicos que muestran una reducción en la transmisión de la malaria cuando se usa en combinación con otros medicamentos antipalúdicos, la administración de ivermectina tiene un triple inconveniente: su uso repetido puede provocar resistencia al fármaco, es tóxica para el medio ambiente y, al ser un insecticida genérico, afecta negativamente a los polinizadores.
Nitisinona: la última arma antipalúdica
La sangre de los vertebrados es un líquido rico en proteínas. Las proteínas incorporadas con la dieta son escindidas hasta sus aminoácidos constituyentes por medio de diversas enzimas digestivas.
Luego, los procesos bioquímicos esenciales de los hematófagos necesitan disponer, entre otras moléculas intermediarias, de fumarato (imprescindible para la respiración celular) y de acetoacetato (utilizado en el metabolismo de lípidos y para la producción de energía para el corazón y el cerebro). Ambas moléculas proceden de la descomposición metabólica del aminoácido tirosina, a su vez procedente de la descomposición de las proteínas sanguíneas.
La 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) es una de las primeras enzimas implicadas en el proceso de degradación de varios aminoácidos –entre otros, de la tirosina–, por lo que su bloqueo es letal para los insectos hematófagos que hayan ingerido sangre humana.
Ese bloqueo es el fundamento de la nitisinona, una sustancia de síntesis utilizada inicialmente como herbicida pero aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) para el tratamiento de dos enfermedades humanas raras: la tirosinemia tipo I (HT-1) y la alcaptonuria. Ambas están causadas por mutaciones en genes que impiden la correcta descomposición de la tirosina y su consiguiente acumulación en el organismo.
Como bloqueador de la HPPD, la nitisinona previene la acumulación de subproductos dañinos de la tirosina en el cuerpo humano. Cuando los artrópodos hematófagos ingieren sangre que contiene nitisinona, el fármaco bloquea su HPPD endógena, la sangre no se digiere correctamente y la tirosina se acumula, provocando un rápido efecto insecticida por envenenamiento.
La actividad insecticida es eficaz tanto en mosquitos jóvenes como en las hembras de edad avanzada, que son los vectores potenciales de la malaria: en ambos casos, los insectos alimentados con sangre con nitisinona murieron en 24 horas, y la capacidad letal del medicamento perdura durante varias semanas.
Debido a que los inhibidores de HPPD se utilizan ampliamente como herbicidas y en medicina veterinaria, los tratamientos con nitisinona que solo afectan a los insectos hematófagos son una alternativa menos tóxica y más respetuosa con el medio ambiente que la ivermectina y los insecticidas neurotóxicos convencionales. A esto hay que añadir el beneficio de que, dada su actuación selectiva sobre hematófagos, no afectan a los polinizadores.
El control de vectores a base de nitisinona puede proporcionar un enfoque complementario para prevenir la transmisión del paludismo en zonas con malaria endémica.
En cualquier caso, en comparación con otros insecticidas, ofrece un nuevo modo de acción que abre muchas oportunidades operativas. Entre ellas se incluye su posible sinergia con los programas de administración masiva de fármacos contra la malaria o la quimioprevención estacional de la enfermedad durante las temporadas de alta transmisión coincidentes con la eclosión de las larvas de los Anopheles.
Manuel Peinado Lorca, Catedrático emérito Ciencias de la vida. Director del Real Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá, Universidad de Alcalá
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
Leyenda de foto principal: Una hembra del mosquito ‘Anopheles stephensi’ está succionando sangre de un huésped humano a través de su probóscide puntiaguda. Véase la gota de sangre que se expulsa del abdomen después de que el mosquito haya colmado su capacidad de almacenaje. Jim Gathany/Wikimedia Commons
