Las mutaciones en BRCA2, un gen conocido por reparar el ADN dañado y suprimir la formación de tumores, pueden predecir la predisposición de un individuo a desarrollar cáncer de mama, de ovario, de próstata, de páncreas y otros tumores epiteliales.
por Bill Hathaway, Universidad de Yale
Un nuevo estudio dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Yale y la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU) revela un mecanismo de protección previamente desconocido empleado por el gen y cómo se podría mejorar una clase existente de medicamentos utilizados para tratar el cáncer.
El estudio se publica en la revista Nature .
Se sabe que el gen BRCA2 desempeña un papel crucial en la reparación y estabilización del ADN durante la replicación celular. Sin embargo, las mutaciones en este gen pueden afectar el proceso de reparación del ADN y aumentar el riesgo de formación de tumores. Las células poseen otra proteína llamada PARP1 [poli(ADP-ribosa) polimerasa 1] que detecta daños en el ADN y errores en su replicación, reclutando moléculas reparadoras antes de buscar más errores en el genoma. Desde 2014, se ha demostrado que una clase de fármacos conocidos como inhibidores de PARP ayuda a muchos pacientes con cáncer con deficiencia de BRCA2 a lograr la remisión tumoral, al menos temporalmente.
Sin embargo, los científicos han tenido dificultades para comprender cómo es que los inhibidores de PARP matan las células cancerosas en estos pacientes y por qué este tratamiento suele tener una eficacia limitada.
Mediante tecnología bioquímica y de análisis molecular avanzado, el equipo de investigación, dirigido por Ryan Jensen, profesor asociado de radiología terapéutica y patología en Yale, y Eli Rothenberg, profesor de bioquímica y farmacología molecular en la Universidad de Nueva York, descubrió una interacción dinámica entre las proteínas BRCA2, RAD51 (una proteína que ayuda a reparar el ADN dañado) y PARP1, implicadas en la reparación del ADN. La función principal de BRCA2 es regular RAD51, un factor clave en la recombinación precisa del ADN durante la división celular.
Los investigadores descubrieron, para su sorpresa, que cuando los inhibidores de PARP atrapan inadvertidamente las proteínas PARP1 en el ADN, las proteínas PARP1 pueden desestabilizar los complejos de reparación y obstaculizar los procesos de reparación del ADN iniciados por RAD51.
Sorprendentemente, dijo Jensen, el gen BRCA2 protege eficazmente estos complejos, manteniendo la integridad y la función de las vías de reparación del ADN.
«Las células cancerosas pueden de alguna manera tolerar la pérdida de la vía BRCA2, pero cuando se inhibe la proteína PARP1, mueren», dijo.
Aún se desconoce por qué los efectos beneficiosos de las terapias con inhibidores de PARP tienden a desaparecer, afirmó Jensen. Sin embargo, las herramientas desarrolladas en este estudio proporcionarán una mayor comprensión de las interacciones moleculares detalladas en pacientes con mutaciones en BRCA2 y, con suerte, ofrecerán nuevas pistas para ampliar los beneficios de la terapia con inhibidores de PARP.
Más información: Sudipta Lahiri et al., BRCA2 previene la retención de PARP1 mediada por PARPi para proteger los filamentos de RAD51, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08749-x
