La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune que afecta a millones de personas en todo el mundo y puede tener un impacto devastador en la vida de los pacientes. Sin embargo, aproximadamente uno de cada tres pacientes responde mal a los tratamientos existentes.
Investigadores de la Universidad de Kioto han arrojado nueva luz sobre este desafío al descubrir que las células T auxiliares periféricas (células Tph), un tipo clave de célula inmunitaria implicada en la AR, existen en dos formas: células Tph similares a madre y células Tph efectoras. Las células Tph similares a madre residen en centros inmunitarios llamados estructuras linfoides terciarias dentro de las articulaciones inflamadas, donde se multiplican y activan las células B.
Algunas de estas células se convierten en células Tph efectoras que abandonan los núcleos y causan inflamación. Este aporte continuo de células Tph efectoras podría explicar por qué la inflamación persiste en algunos pacientes a pesar del tratamiento.
Apuntar a las células madre Tph en su origen podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica y brindar esperanza de un alivio más efectivo de los síntomas y una mejor calidad de vida para los pacientes que viven con AR.
Los hallazgos se publican en línea en Science Immunology .
Esta investigación está dirigida por Yuki Masuo, estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto; el profesor asociado Hiroyuki Yoshitomi del Departamento de Inmunología (también investigador asociado en WPI-ASHBi), Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto; y el profesor Hideki Ueno, vicedirector e investigador principal en WPI-ASHBi (también profesor en el Departamento de Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto y director del Centro de Monitoreo Inmunológico de la Universidad de Kioto, KIC).
La AR se produce cuando el sistema inmunitario ataca por error las articulaciones, lo que provoca inflamación crónica, dolor, hinchazón y daño articular. Si bien los tratamientos han mejorado en los últimos años, alrededor del 30 % de los pacientes aún presentan una respuesta deficiente a las terapias existentes. Esto subraya la necesidad de comprender mejor los mecanismos inmunitarios subyacentes de la enfermedad para desarrollar tratamientos más eficaces para estos pacientes.
Muchos tipos de células inmunitarias intervienen en el mecanismo patológico de la AR. Entre ellas, las células T auxiliares actúan como «comandantes» del sistema inmunitario, reconociendo amenazas y dirigiendo la actividad de otras células inmunitarias.
Un estudio reciente de la Universidad de Kioto descubrió que un subconjunto de linfocitos T auxiliares, denominados linfocitos T auxiliares periféricos (Tph), se acumula en las articulaciones de pacientes con AR y contribuye a la inflamación. Sin embargo, aún no se comprende completamente dónde se ubican y activan estos linfocitos Tph en la articulación ni cómo alimentan la inflamación.
Basándose en su trabajo anterior, el equipo de investigación analizó las células inmunes del tejido articular inflamado y la sangre de personas con AR utilizando un enfoque integral llamado multiómica, que combina diferentes tipos de datos biológicos para obtener una imagen completa del comportamiento dinámico de las células Tph en el tejido articular afectado por AR.
Hallazgos clave
Mediante la secuenciación de ARN unicelular, el equipo descubrió dos tipos distintos de células T auxiliares periféricas (Tph) en el tejido articular inflamado: las células Tph similares a madre, que pueden autorrenovarse manteniendo su identidad, y las células Tph efectoras, que están más activas pero rara vez se dividen. Con el tiempo, las células Tph similares a madre pueden madurar y convertirse en células Tph efectoras, pero no al revés.
Los investigadores utilizaron un método llamado transcriptómica espacial para determinar con exactitud la ubicación de las células Tph dentro de la articulación inflamada. Este método muestra no solo la ubicación de las células Tph, sino también su disposición en relación con otras células inmunitarias y tisulares (como linfocitos B, macrófagos y fibroblastos) y con los «centros» inmunitarios denominados estructuras linfoides terciarias (TLS).
Los resultados revelaron que la mayoría de las células madre Tph viven dentro de estos centros inmunes, donde interactúan estrechamente con las células B.
Al cultivar células madre Tph y células B en el laboratorio, los investigadores descubrieron que esta interacción no solo ayuda a las células madre Tph a convertirse en células Tph efectoras, sino que también activa las células B. Por otro lado, las células Tph efectoras se encuentran fuera de los núcleos, donde interactúan con otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células T citotóxicas (asesinas), que promueven la inflamación.
En general, este estudio revela la presencia de dos tipos de células Tph con diferentes funciones en el tejido articular inflamado . Las células Tph similares a madre residen en los TLS, donde se autorrenuevan y ayudan a activar los linfocitos B. Algunas de ellas maduran y se convierten en células Tph efectoras, que abandonan los TLS y causan inflamación.
«Utilizando técnicas analíticas de vanguardia, disponibles recientemente, hemos descubierto un nuevo aspecto de la respuesta inmunitaria en las zonas de daño articular en la AR», afirmó el primer autor, Yuki Masuo. «Dado que las células madre Tph pueden autorrenovarse y diferenciarse, podrían representar una causa raíz de la enfermedad».
En pacientes con AR que responden mal al tratamiento, la actividad de las células madre Tph puede ayudar a explicar sus síntomas persistentes.
Investigaciones adicionales sobre las funciones de estas células podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias dirigidas, mejorando potencialmente el alivio de los síntomas y mejorando la calidad de vida de estos pacientes.
Más información: Yuki Mauso et al., Los linfocitos T auxiliares periféricos efectores y de tipo madre comprenden subconjuntos distintos en la artritis reumatoide, Science Immunology (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955 . www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adt3955
