Un equipo de investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) ha realizado un hallazgo importante sobre por qué las células inmunitarias modificadas genéticamente a veces no cumplen su función cuando se administran como tratamiento contra el cáncer. El nuevo descubrimiento arroja luz sobre la tendencia de estas células modificadas a perder potencia o incluso a autodestruirse antes de destruir completamente un tumor. Este es un problema importante, por ejemplo, en la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR).
por el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering
El equipo de investigación, dirigido por el terapeuta celular y especialista en desarrollo temprano de fármacos, el Dr. Christopher A. Klebanoff, había descubierto previamente que las células inmunitarias modificadas pierden persistencia debido a la interacción entre una proteína llamada FAS, presente en su superficie, y una molécula que se une a la proteína, llamada ligando de FAS (FAS-L). Esta interacción activa FAS, lo que provoca la autodestrucción de la célula inmunitaria (un proceso denominado apoptosis).
Ahora los investigadores han hecho el sorprendente descubrimiento de que el FAS-L es producido por las propias células inmunes.
«Nos esforzamos al máximo para fabricar células genéticamente modificadas, y ahora descubrimos que contienen en sí mismas las semillas de su propia destrucción», afirma el Dr. Klebanoff. «Expresan niveles muy altos de una molécula que funciona como una espada que pueden usar para suicidarse o eliminar a sus hermanas: otras células inmunitarias».
Este fenómeno puede obstaculizar la eficacia de muchos tipos de terapias basadas en células, incluidos los tratamientos diseñados para cada paciente, como las células CAR-T, así como los que están «listos para usar», como las células asesinas naturales modificadas genéticamente (CAR-NK).
Los hallazgos sobre el FAS-L señalan el camino hacia la reingeniería de las células T y otras células inmunitarias para evitar este problema fatal. Prevenir la señalización interactiva entre el FAS y el FAS-L podría permitir que las terapias celulares funcionen de forma más consistente en los pacientes.
El descubrimiento se publicó el 22 de julio en Nature Cancer : «La persistencia de los linfocitos mediante ingeniería CAR está gobernada por un circuito autorregulador FAS-ligando FAS».
Localización del sitio de producción del ligando FAS e impacto en las terapias celulares
Los investigadores creían anteriormente que el FAS-L era producido por las células tumorales (o las células que las rodean y las sustentan) como parte de la defensa contra el ataque inmunitario. Sin embargo, carecían de pruebas sólidas que respaldaran esta suposición.
Para detectar el origen de FAS-L, un equipo de expertos en MSK de diferentes disciplinas creó un atlas de expresión unicelular utilizando células de más de 50 pacientes con diversos tipos de cáncer. El análisis incluyó muestras de pacientes que recibían terapia con células CAR-T.
El análisis reveló algunos hallazgos clave sobre FAS-L:
- Las células T y las células NK son la principal fuente de FAS-L (esto es así incluso después de su modificación).
- La presencia de FAS-L a menudo fue suficiente para provocar que las células CAR-T y las células NK modificadas se autoeliminaran.
- Es importante destacar que las células CAR-T y NK no requieren FAS-L para destruir las células cancerosas.
«En los cánceres que estudiamos, el efecto del ligando FAS en la terapia parece ser estrictamente negativo, como un freno que limita la longevidad de las células modificadas», explica el Dr. Klebanoff. «Queríamos descubrir cómo desactivar el FAS-L para aumentar la eficacia de las inmunoterapias celulares».
Buscando bloquear la señal entre el ligando FAS y los receptores FAS
Basándose en estos sorprendentes hallazgos, los investigadores desarrollaron una tecnología de ingeniería genética para bloquear la señal entre FAS-L y FAS. Crearon un receptor señuelo llamado FAS-DNR, que se une a FAS-L pero no desencadena el proceso de autodestrucción. Al añadir este receptor señuelo a las células CAR-T y CAR-NK humanas, las células aumentaron su vida útil y su eficacia contra los tumores.
«Cuando blindamos las células CAR-T y CAR-NK con estos receptores señuelo, quedan protegidas de la apoptosis incluso cuando hay una gran cantidad de interacción FAS-ligando», dice Fei Yi , Ph.D., investigador del Laboratorio Klebanoff y primer autor del estudio.
El Dr. Klebanoff afirma que el uso de los receptores señuelo FAS-DNR podría tener una amplia aplicación, mejorando las terapias celulares para muchos tipos de cáncer. La estrategia de bloquear la activación de FAS ya se está incorporando en ensayos clínicos. Sin embargo, saber que FAS-L se encuentra en las propias células inmunitarias facilita la neutralización de sus efectos.
«Esto nos permite solucionar el problema de la persistencia de las células modificadas antes de reintroducirlas en el paciente», afirma el Dr. Klebanoff.
El Dr. Klebanoff agradece al equipo de investigadores del MSK que produjo el hallazgo, incluidos colegas expertos en inmunobiología celular y terapia celular, entre ellos Katharine Hsu, MD, Ph.D., Jae Park, MD y Anthony Daniyan, MD, y expertos en biología computacional, entre ellos Caleb Lareau, Ph.D.
«Ha sido una colaboración extraordinaria liderada por Fei y facilitada por el entorno único del MSK en sus numerosos departamentos», afirma el Dr. Klebanoff.
Más información: Fei Yi et al., La persistencia de linfocitos mediante ingeniería CAR se rige por un circuito autorregulador FAS-ligando FAS, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-01009-x
