Un nuevo estudio de la Universidad de Pittsburgh muestra por primera vez cómo el ejercicio mejora los resultados del cáncer y mejora la respuesta a la inmunoterapia en ratones al remodelar el microbioma intestinal.
por la Universidad de Pittsburgh
La investigación, publicada en la revista Cell , descubrió que estos beneficios son impulsados por un compuesto específico llamado formato, que es producido por las bacterias intestinales en ratones ejercitados y también se asoció con mejores resultados en pacientes con melanoma.
«Ya sabíamos que el ejercicio aumenta la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer, y sabíamos por separado que el ejercicio cambia el microbioma en ratones y humanos», dijo la autora principal Marlies Meisel, Ph.D., profesora adjunta del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de Pitt y afiliada al Centro Oncológico UPMC Hillman.
Este estudio conecta estos puntos al mostrar cómo los cambios inducidos por el ejercicio en el microbioma intestinal fortalecen el sistema inmunitario y mejoran la eficacia de la inmunoterapia mediante el formiato. Estos hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al microbioma.
La autora principal, Catherine Phelps, estudiante del Programa de Posgrado en Microbiología e Inmunología en el laboratorio de Meisel, y el equipo de investigación comenzaron comparando ratones que habían completado cuatro semanas de ejercicio regular con aquellos que permanecieron sedentarios.
Los animales que hicieron ejercicio presentaron tumores más pequeños y una mejor supervivencia al ser sometidos a una forma agresiva de melanoma. Sin embargo, estos beneficios desaparecieron al utilizar roedores libres de gérmenes o al tratar a los ratones con antibióticos que destruyeron su microbioma intestinal.
«Cuando eliminamos los microbios de la ecuación, el ejercicio dejó de tener efecto sobre el desarrollo de cáncer en ratones», afirmó Phelps. «Nos sorprendió observar una señal tan clara de que los efectos beneficiosos del ejercicio se debían al microbioma».
A continuación, los investigadores demostraron que eran compuestos, o metabolitos, producidos por bacterias, y no las propias bacterias, los que impulsaban estos efectos. Posteriormente, utilizaron una herramienta de aprendizaje automático llamada SLIDE , que analiza las vías metabólicas para identificar el formiato derivado de la microbiota como el factor clave.
Experimentos adicionales demostraron que el formiato actúa potenciando la potencia de las células T CD8, la principal fuerza del sistema inmunitario para combatir el cáncer. En modelos murinos de melanoma, adenocarcinoma y linfoma, la administración diaria de formiato oral inhibió considerablemente el crecimiento tumoral y mejoró la supervivencia. El formiato también mejoró la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario en ratones con melanoma.
«Es realmente emocionante identificar un metabolito bacteriano específico que imita los efectos del ejercicio en ratones», afirmó Meisel. «En el futuro, el formiato podría investigarse como terapia adyuvante para mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes que no responden».
Para investigar la relevancia del formiato en humanos, Meisel y su equipo analizaron a pacientes con melanoma avanzado que recibieron terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. Aquellos con niveles elevados de formiato en sangre tuvieron una mejor supervivencia libre de progresión que aquellos con niveles bajos del metabolito.
Y cuando realizaron trasplantes microbianos fecales (FMT) de personas con niveles altos o bajos de formato a ratones con melanoma agresivo, sorprendentemente, los animales que recibieron el trasplante fecal con alto contenido de formato tuvieron una actividad de células T mejorada y un mejor control del tumor.
El TMF ya se está explorando como terapia para mejorar los resultados de la inmunoterapia en pacientes que no responden. Sin embargo, no está del todo claro por qué algunas heces de «superdonantes» producen mejores resultados.
«Queremos describir biomarcadores metabólicos para identificar a los superdonantes de FMT, ya que esto es realmente una caja negra», dijo Meisel. «Actualmente, todo el mundo se centra en las especies bacterianas , pero nuestra investigación sugiere que no se trata solo de qué microbios están presentes, sino de qué están haciendo y qué metabolitos están produciendo».
Ahora, Meisel y su equipo investigan si los cambios en el microbioma intestinal inducidos por el ejercicio podrían influir en otras enfermedades, como las autoinmunes. También les interesa comprender los mecanismos por los cuales el ejercicio influye en el microbioma.
Más información: Un metabolito de la microbiota inducido por el ejercicio mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8, promoviendo la eficacia de la inmunoterapia, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.018 . www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00684-1
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Resumen gráfico. Crédito: Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.018
