Nuevos estudios del consorcio Armamentarium presentan hallazgos que impulsan el desarrollo de herramientas basadas en vectores de virus adenoasociados (VAA). Un anuncio sobre el trabajo explica cómo un VAA «actúa como una lanzadera capaz de transportar ADN especialmente diseñado a la célula».
por la Universidad de California, Irvine
Dos de los estudios sobre estas herramientas AAV fueron realizados por equipos colaborativos organizados por Xiangmin Xu, Ph.D., Profesor de Anatomía y Neurobiología del Rector de la UC Irvine y director del Centro de Mapeo de Circuitos Neuronales del campus.
«La colección de trabajos de este Armamentarium permite desarrollar nuevas herramientas que ayudan a profundizar nuestra comprensión de la estructura y la función del sistema nervioso central humano», afirma Xu. «Nuestra propia tecnología dirigida al cerebro podría ayudar a tratar el Alzheimer y muchos otros trastornos neurológicos».
Dirigido a las células endoteliales del cerebro
Uno de los dos artículos, «Specific targeting of brain endothelial cells using enhancement-AAV vectors», de Eric Velazquez-Rivera, Oyshi Dey, Nayoon Sophie Kim, Wenhao Cao, Qiao Ye, Hai Zhang, Jonathan T. Ting, Bing Ren, Todd C. Holmes y Xiangmin Xu, aparece en línea en la edición del 21 de mayo de 2025 de Neuron .
Esta colaboración entre investigadores de la UC Irvine, la UC San Diego y el Instituto Allen de Ciencias del Cerebro se centra en ciertos vasos sanguíneos del cerebro.
«El flujo sanguíneo cerebral atraviesa un conjunto especial de vasos sanguíneos que le brindan una protección especial», explica Velazquez-Rivera, investigador postdoctoral del Laboratorio Xu. Esta vasculatura especial es un componente clave de la barrera hematoencefálica (BHE). «La administración de fármacos al cerebro supone un gran reto debido a esta barrera, pero hemos desarrollado una forma de sortear la BHE con una tecnología que actúa sobre la vasculatura cerebral con mínimos efectos secundarios».
Aprovechando las diferencias de estos vasos sanguíneos en comparación con el resto del cuerpo, los investigadores desarrollaron una nueva tecnología, basada en secuencias potenciadoras genómicas y vectores AAV recombinantes, que se dirige a las células endoteliales del cerebro (BEC) con alta especificidad.
«Probamos nuestra tecnología dirigida a BEC en un modelo murino de Alzheimer con una patología muy agresiva y, sorprendentemente, se mantuvo específica y eficaz», afirma Velazquez-Rivera. «La capacidad de dirigirse con alta especificidad a las células endoteliales del cerebro puede abrir la puerta al desarrollo de nuevos vectores de terapia génica para una amplia gama de enfermedades neurológicas».
Los investigadores esperan utilizar eventualmente el AAV potenciador de BEC para administrar fármacos terapéuticos al cerebro. «Nuestras herramientas de vector AAV de BEC podrían utilizarse en terapia génica dirigida al cerebro para mejorar enfermedades neurológicas», afirma Velazquez-Rivera. «Incluso podría utilizarse algún día para tratar a víctimas de accidentes cerebrovasculares».
Uno de los autores principales, el Dr. Todd Holmes, profesor de fisiología y biofísica en la UC Irvine, recuerda los orígenes del trabajo. «Hace poco más de cinco años, el Dr. Xu, yo y colegas de la Facultad de Medicina de la UCI desarrollamos una visión audaz: podríamos trabajar para curar enfermedades entonces intratables mediante la creación de nuevas tecnologías y la colaboración con algunas de las mentes más brillantes en neurociencia, genómica, virología, ingeniería biomédica, informática y matemáticas», afirma. «Este artículo, y otros artículos recientes de nuestro equipo científico, son fruto de esa visión».
Dirigido a las neuronas excitatorias del prosencéfalo
El otro artículo, «Una cápside de AAV propuesta como objetivo de microglia dirige la expresión genética en neuronas excitatorias del prosencéfalo», de Wenhao Cao, Zhiqun Tan, Bereket T. Berackey, Jason K. Nguyen, Sara R. Brown, Shiyang Du, Bin Lin, Qiao Ye, Magdalene Seiler, Todd C. Holmes y Xiangmin Xu, aparece en línea en la edición del 21 de mayo de 2025 de Cell Reports Methods .
Este trabajo se centra en las neuronas excitatorias, células que participan activamente en la memoria cognitiva y la navegación espacial. En concreto, examina AAV-MG1.2, una herramienta que permite la administración dirigida de genes a las neuronas excitatorias del cerebro.
«Nuestro grupo descubrió que AAV-MG1.2 logra una expresión genética específica en un tipo de célula cerebral completamente diferente: neuronas excitadoras en la región del prosencéfalo en diferentes especies animales», afirma Cao, investigador de posgrado del Laboratorio Xu. Enfatiza que este hallazgo refuta afirmaciones previas. Además, los investigadores lograron validar las aplicaciones de esta herramienta AAV en el rastreo de circuitos neuronales y revelar conexiones de entrada para neuronas excitadoras en las regiones hipocampal y cortical, áreas importantes para la cognición, el aprendizaje y la memoria.
«Nuestro estudio amplía las herramientas existentes para dirigirse a las neuronas excitatorias y presenta a AAV-MG1.2 como una herramienta útil para dirigir cargas funcionales a subconjuntos de neuronas excitatorias en el prosencéfalo en diferentes especies», afirma Cao. «Al combinarse con elementos potenciadores funcionales designados para distintos subtipos neuronales excitatorios, AAV-MG1.2 abre una prometedora vía para la exploración de subtipos específicos de células cerebrales, lo que podría eventualmente conducir a aplicaciones clínicas que faciliten la terapia dirigida».
Los investigadores continuarán explorando el funcionamiento interno de AAV-MG1.2. «El mecanismo biológico que subyace a la acción específica de AAV-MG1.2 sobre las neuronas excitatorias sigue siendo incierto», afirma Cao. «Elucidar este mecanismo será crucial para ampliar el conjunto de herramientas basadas en AAV utilizadas en la investigación neurocientífica».
Más información: Eric Velazquez-Rivera et al., Dirigido específicamente a células endoteliales cerebrales mediante vectores potenciadores AAV, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.03.031
Wenhao Cao et al., Una cápside de AAV propuesta como diana de la microglía dirige la expresión génica en neuronas excitatorias del prosencéfalo, Cell Reports Methods (2025). DOI: 10.1016/j.crmeth.2025.101054
