Hace más de tres décadas, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) como la primera inmunoterapia contra el cáncer. Y aún hoy se utiliza para tratar el cáncer de vejiga en etapa temprana.
por Weill Cornell Medical College
Ahora, un equipo de investigadores de Weill Cornell Medicine y Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) está ampliando la comprensión de cómo funciona el tratamiento, una comprensión que podría ayudar a mejorar la eficacia de las inmunoterapias de manera más amplia.
La BCG es una cepa debilitada de la bacteria Mycobacterium bovis, utilizada mundialmente como vacuna contra la tuberculosis infantil. En el tratamiento del cáncer de vejiga, la BCG se utiliza en concentraciones más altas, y durante mucho tiempo se ha asumido que actúa principalmente infectando las células cancerosas locales, lo que atrae a las células inmunitarias del paciente para que ataquen el tumor, aunque no se ha aclarado del todo cómo funciona exactamente. Los científicos no estaban seguros de hasta qué punto la respuesta inmunitaria que elimina el cáncer se dirige contra la bacteria en lugar del tumor.
«Es un ejemplo de una terapia que demostró ser clínicamente eficaz antes de que comprendiéramos por completo todos los mecanismos subyacentes», afirmó el médico científico Dr. Michael Glickman, director interino del Centro Marie-Josée Kravis de Inmunobiología del Cáncer del MSK y profesor de medicina en Weill Cornell Medicine.
En un nuevo estudio , publicado en Cancer Cell , el Dr. Glickman y sus colegas demostraron que la BCG no sólo actúa localmente en la vejiga, sino que reprograma y amplifica las células de la médula ósea que dan lugar a una clase de células inmunes llamadas células mieloides, lo que aumenta la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer de forma más general.
«La terapia con BCG ha sido una de las inmunoterapias más exitosas contra el cáncer», añadió el Dr. Steven Josefowicz, profesor asociado de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medicine y coautor principal del estudio, junto con el Dr. Glickman. «Y ahora es evidente que mejora la capacidad del sistema inmunitario innato para combatir el cáncer».
El sistema inmunitario «innato» ofrece defensas rápidas y generales contra nuevas amenazas, mientras que el sistema inmunitario «adaptativo» prepara respuestas adaptadas a las amenazas que ha enfrentado previamente.
La investigación combinó un análisis sofisticado de muestras de sangre de pacientes con cáncer de vejiga que habían sido tratados con BCG con estudios en modelos de ratón de cáncer de vejiga.
El estudio fue dirigido por los coautores principales, el Dr. Andrew Daman, investigador postdoctoral en el Laboratorio Josefowicz, y el Dr. Anthony Antonelli, postdoctorado en el Laboratorio Glickman, quienes inicialmente concibieron e iniciaron el proyecto como estudiantes de posgrado en la Escuela de Posgrado de Ciencias Médicas de Weill Cornell Medicine, así como el Dr. Gil Redelman-Sidi, especialista en enfermedades infecciosas en MSK y miembro del Laboratorio Glickman.
Estudio de los efectos del BCG fuera de la vejiga
Los científicos sabían que la BCG, que se inyecta en la vejiga a través de un catéter, actúa localmente como inmunoterapia al mejorar la capacidad de las células T para eliminar las células cancerosas. Sin embargo, no estaba del todo claro cómo se lograba esto.
«La medicina siempre ha comprendido que, para funcionar como tratamiento, el BCG debe estar en contacto directo con el tumor», explicó el Dr. Daman. «Y se pueden introducir altas concentraciones de BCG en la vejiga de una manera que no se puede hacer con otros tipos de cáncer, y sin necesidad de bombearlo por todo el cuerpo, con el riesgo de efectos secundarios tóxicos».
El nuevo estudio mapea los efectos más amplios del BCG fuera de la vejiga.
Investigaciones previas habían demostrado que, al administrarse como vacuna, las bacterias de la BCG refuerzan las defensas generales del organismo contra diversas infecciones, incluyendo virus. Un ensayo clínico reciente , por ejemplo, descubrió que la vacuna BCG ayudó a proteger a los residentes de residencias de ancianos contra infecciones respiratorias virales.
«Entonces, la pregunta era si esta protección más amplia e inespecífica que estimula la BCG en el contexto de las infecciones se extiende también al cáncer», dijo el Dr. Antonelli. «El conocimiento científico indicaba que la BCG se limitaba básicamente a la vejiga, donde surtía su efecto. Pero esa no es la historia completa».
Nuevos conocimientos sobre los efectos anticancerígenos de la BCG
El equipo demostró que cuando se administró BCG a ratones en sus vejigas, las bacterias viajaron a su médula ósea y, de hecho, pudieron cultivarse directamente desde ella.
Y es en la médula ósea, donde se generan nuevas células inmunes, que las bacterias influyen en todo el cuerpo, preparando al sistema inmune innato para reaccionar a nuevas amenazas (tal como lo hizo con los residentes de un hogar de ancianos que recibieron las vacunas BCG).
Tras centrar su atención en los ratones y centrarse en pacientes con cáncer de vejiga tratados con BCG, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular de enriquecimiento de entrada de progenitores (PIE-seq), un método analítico especializado desarrollado por el Laboratorio Josefowicz, que estudia en profundidad las células madre y progenitoras hematopoyéticas circulantes raras a partir de una simple extracción de sangre, en lugar de una muestra de médula ósea, como se suele estudiar. Este enfoque permitió a los investigadores comprender cómo el tratamiento con BCG afecta a las células madre, el desarrollo temprano de las células inmunitarias y las células mieloides maduras en las que se convierten.
Al comparar la actividad genética antes y después del tratamiento con BCG, los investigadores descubrieron cambios importantes. El estudio demostró que el tratamiento con BCG altera la programación de las células madre y las células sanguíneas en etapa temprana en la médula ósea. Como resultado, las nuevas células inmunitarias que se desarrollan a partir de estas células reprogramadas mejoran su capacidad para combatir los tumores.
«Estos hallazgos muestran que este entrenamiento del sistema inmunitario innato que se produce con la vacuna BCG también ocurre en el contexto de la administración de BCG a la vejiga para tratar el cáncer», afirmó la Dra. Redelman-Sidi.
El estudio fue posible gracias a la recolección continua de muestras de sangre de pacientes con cáncer de vejiga tratados con BCG por parte del Dr. Eugene Pietzak, cirujano urólogo del MSK y coautor del estudio. La investigación también incluyó a pacientes de la Universidad McGill.
Combinación de BCG con inhibidores de puntos de control
Además, los científicos demostraron en ratones que cuando se combinaba BCG con otro tipo de inmunoterapia llamada terapia con inhibidores de puntos de control, era mejor para reducir los tumores y prolongar la vida que cualquiera de las dos terapias por separado.
Los inhibidores de puntos de control actúan liberando el «freno» de las células T, lo que permite al organismo reconocer y atacar las células cancerosas con mayor eficacia. Estas células T, a su vez, reciben instrucciones de las células mieloides que, según el artículo, estimula el BCG, creando una sinergia entre ambos enfoques.
«Por lo tanto, esto tiene amplias implicaciones para la inmunoterapia en general», afirmó el Dr. Josefowicz. «Ahora sabemos que esta reprogramación de las células inmunitarias que ocurre en la médula ósea y que potencia la respuesta inmunitaria innata puede ser una estrategia para potenciar los efectos de las inmunoterapias existentes».
Los próximos pasos de la investigación podrían explorar nuevas formas de estimular esta reprogramación, así como estudiar si la introducción de BCG en la vejiga podría aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra otros tipos de cáncer .
«Por supuesto, en este momento eso es bastante especulativo», señaló el Dr. Glickman.
Más información: Andrew W. Daman et al., La inmunoterapia microbiana contra el cáncer reprograma la hematopoyesis para mejorar la inmunidad antitumoral impulsada por mieloides, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.002
