El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 (22q) ha surgido como uno de los factores de riesgo más importantes para la esquizofrenia. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital identificaron regiones malformadas del cerebelo en modelos de laboratorio y pacientes con 22q y descubrieron que estas malformaciones eran causadas por una formación inadecuada del cráneo. Además, los investigadores vincularon la malformación del cráneo con la pérdida de un gen: Tbx1.
por el Hospital de Investigación Infantil St. Jude
La investigación muestra que los trastornos neurológicos pueden tener su origen en causas ajenas al sistema nervioso, como un desarrollo inadecuado del cráneo. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature Communications .
La esquizofrenia se desarrolla en aproximadamente el 30% de las personas con 22q. Además, la gran región del genoma afectada por 22q se conserva en muchos animales, lo que hace que 22q sea ideal para estudiar la base genética de la esquizofrenia en modelos de laboratorio. Esto proporcionó al autor correspondiente, Stanislav Zakharenko, MD, Ph.D., del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude, una plataforma de lanzamiento para estudiar el síndrome y explorar su vínculo con el desarrollo neurológico.
La eliminación de genes impide la formación de la bolsa craneal
Un trabajo previo de Zakharenko descubrió que la eliminación de un solo gen 22q, Dgcr8, interrumpe el flujo de información auditiva desde una región cerebral inferior llamada tálamo hasta la corteza auditiva , donde se interpretan los sonidos. Esta región del cerebro también está asociada con las alucinaciones auditivas , que son un síntoma distintivo de la esquizofrenia. Los investigadores llamaron a esta interrupción en el flujo de información «alteración talamocortical».
«Aunque la alteración talamocortical ocurre en una etapa tardía del desarrollo, lo que coincide con la aparición de los síntomas de la esquizofrenia, permanece y no desaparece. Sin embargo, las alucinaciones son de naturaleza transitoria: aparecen y desaparecen», dijo Zakharenko. «Parecía que este era solo uno de los factores desencadenantes de los síntomas. La pregunta es: ¿cuál es el otro factor?».
Los investigadores observaron una parte del cerebro, el cerebelo, malformada en los modelos animales 22q, específicamente, los pequeños lóbulos del cerebelo llamados flóculo y paraflóculo. La mayoría de los trastornos del desarrollo neurológico surgen de defectos en los genes que desempeñan un papel en el cerebro, pero el gen 22q que los investigadores vincularon a esta malformación, Tbx1, fue inesperado.
«Lo interesante de Tbx1 es que no se expresa muy bien en el cerebro, especialmente en el cerebro de adolescentes o adultos», dijo Zakharenko. «En cambio, se expresa en los tejidos circundantes, es decir, los huesos, los cartílagos y los tejidos vasculares. Es muy poco probable que Tbx1 afecte directamente al cerebro».
En cambio, la eliminación de Tbx1 tiene un efecto indirecto pero significativo en el desarrollo del cerebro. La formación ósea depende de que las células osteoblásticas inmaduras crezcan correctamente hasta convertirse en osteocitos maduros. La eliminación de Tbx1 interrumpió este ciclo, lo que dio lugar a una bolsa subdesarrollada en el cráneo que normalmente alberga el flóculo y el paraflóculo.
Para un síndrome neurológico, los hallazgos son sorprendentemente inusuales: al no existir una cavidad en el cráneo donde se desarrollen estas estructuras, parecen sustancialmente más pequeñas de lo normal. La reducción del flóculo y del paraflóculo se validó mediante estudios de resonancia magnética de docenas de pacientes con 22q y un grupo de control comparativo.
Un cráneo deforme elimina los controles y equilibrios del cerebelo
El equipo de Zakharenko estudió el papel del flóculo y el paraflóculo en el cerebro para entender mejor cómo su malformación podría influir en el comportamiento. «Descubrimos que los circuitos neuronales dentro del flóculo y el paraflóculo son disfuncionales», explicó Zakharenko.
Las regiones también controlan un reflejo que asegura una visión estable durante los movimientos de la cabeza y es crucial para el reconocimiento de rostros. Los investigadores descubrieron que este reflejo está alterado en 22q. Esto puede ser una pista valiosa para la investigación de la esquizofrenia porque los pacientes con esquizofrenia tienen un déficit en el reconocimiento de rostros.
El paraflóculo también está conectado a la corteza auditiva. Sin embargo, los detalles de dicha conectividad no están claros. Zakharenko espera que las futuras investigaciones revelen con mayor claridad los vínculos entre el 22q y la esquizofrenia . Más específicamente, espera que las futuras investigaciones arrojen luz sobre cómo el paraflóculo afecta la función de la corteza auditiva y nos proporcione el segundo golpe que conduce a las alucinaciones.
«En mi opinión, es como un trampolín. Esperamos seguir esta cadena de acontecimientos desde el cráneo malformado hasta el flóculo y el paraflóculo subdesarrollados y la disfunción de la corteza auditiva», dijo Zakharenko. «Esto sería extraordinario porque todo comenzó con un hueso».
Más información: Tae-Yeon Eom et al, La haploinsuficiencia de Tbx1 conduce a una deformidad craneal local, displasia de parafloculos y floculos y déficit de aprendizaje motor en el síndrome de deleción 22q11.2, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54837-3
