La depresión es un trastorno grave que altera la vida diaria mediante letargo , alteraciones del sueño y aislamiento social , y que además aumenta el riesgo de suicidio. El número de pacientes con depresión ha aumentado constantemente a lo largo de los años, afectando a más de 280 millones de personas en todo el mundo en 2025. Ahora, investigadores han descubierto un nuevo mecanismo patológico que podría proporcionar pistas para el diagnóstico y el tratamiento de la depresión.
por el Instituto de Ciencias Básicas
Un equipo de investigación dirigido por C. Justin Lee y Lee Boyoung en el Instituto de Ciencias Básicas (IBS) ha identificado una nueva vía molecular en el cerebro que vincula directamente las modificaciones anormales de azúcar en las proteínas con las conductas depresivas. En concreto, el estrés crónico altera las cadenas de azúcar (O-glicanos) unidas a las proteínas de la corteza prefrontal , lo que desencadena la depresión.
Los hallazgos, publicados en Science Advances , abren nuevas posibilidades para terapias dirigidas a la depresión resistente al tratamiento .
La depresión surge de una compleja interacción de factores psicológicos, ambientales y genéticos , y se han descrito numerosos mecanismos patológicos diferentes. Sin embargo, la mayoría de los antidepresivos de uso clínico se centran en la regulación de los neurotransmisores, especialmente la serotonina.
Sin embargo, estos fármacos solo benefician a aproximadamente la mitad de los pacientes y suelen causar efectos secundarios como problemas gastrointestinales o empeoramiento de la ansiedad . Esta limitación subraya la necesidad de buscar nuevas vías moleculares en el cerebro más allá de la señalización de neurotransmisores.
Los investigadores se centraron en la glicosilación, el proceso mediante el cual pequeñas cadenas de azúcar se unen a las proteínas y alteran su estructura y función. La glicosilación se ha reconocido como un mecanismo importante en diversas enfermedades, como el cáncer, las infecciones virales y los trastornos neurodegenerativos. Entre sus formas, la O-glicosilación desempeña un papel en la señalización celular y el mantenimiento del equilibrio en los circuitos neuronales , aunque su participación en los trastornos cerebrales apenas se ha comenzado a estudiar.
Mediante espectrometría de masas de alto rendimiento, el equipo analizó primero los patrones de O-glicosilación en nueve regiones cerebrales de ratones sanos y descubrió que cada región presentaba características de glicosilación distintivas. Posteriormente, los compararon con los cerebros de ratones sometidos a estrés crónico, revelando alteraciones significativas en la O-glicosilación en regiones como la corteza prefrontal.
En particular, observaron una reducción en la sialilación (la adición de ácido siálico a los extremos de las cadenas de azúcar, que estabiliza las proteínas) junto con una disminución en la expresión de la enzima St3gal1, que media esta modificación.
Para comprobar si esta enzima está directamente relacionada con la conducta depresiva, los investigadores manipularon la expresión de St3gal1 en la corteza prefrontal de ratones normales y estresados. La supresión de St3gal1 en ratones normales provocó que presentaran síntomas similares a los depresivos (pérdida de motivación, aumento de la ansiedad) incluso sin estrés. Por el contrario, el aumento de St3gal1 en ratones estresados alivió sus conductas depresivas. Estos resultados identifican la disminución de St3gal1 como un factor molecular clave que induce y regula directamente los síntomas depresivos.
Análisis de proteínas y experimentos electrofisiológicos posteriores mostraron que la reducción de St3gal1 desestabilizaba las estructuras de las cadenas de azúcar de las moléculas sinápticas, incluyendo la neurexina 2 (NRXN2), una proteína de adhesión sináptica, y perjudicaba la función de las neuronas inhibidoras que normalmente ayudan a mantener el equilibrio en los circuitos cerebrales. En otras palabras, pequeños cambios en las cadenas de azúcar interrumpían simultáneamente tanto las conexiones como la estabilidad de los circuitos neuronales, colapsando finalmente el sistema de regulación emocional del cerebro.
«Este estudio demuestra que la glucosilación anormal en el cerebro está directamente relacionada con la aparición de la depresión», afirmó el investigador Boyoung Lee. «Proporciona una base importante para identificar nuevos marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas más allá de los neurotransmisores».
«La depresión supone una importante carga social, pero los tratamientos actuales siguen siendo limitados», añadió el director C. Justin Lee. «Este logro podría extenderse no solo a la terapia para la depresión, sino también a otras enfermedades mentales como el TEPT y la esquizofrenia, allanando el camino para estrategias terapéuticas más amplias».
Más información: Youngsuk Seo et al., La sialilación anormal de o-glicanos en el mPFC contribuye a comportamientos depresivos en ratones machos, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady2733 .
