El síndrome de Noonan con lentigos múltiples (NSML) es un trastorno genético poco común que causa baja estatura, rasgos faciales distintivos y grupos de manchas oscuras en la piel llamadas lentigos. Sin embargo, su consecuencia más grave es un peligroso engrosamiento del músculo cardíaco , cuya aparición no se comprende bien.
por Mahima Samraik, Universidad de Yale
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de Yale (YSM) han descubierto cómo ciertas mutaciones genéticas pueden conducir a esta grave enfermedad cardíaca, identificando además un fármaco contra la leucemia que parece prometedor como tratamiento terapéutico.
Sus hallazgos se publican en Proceedings of the National Academy of Sciences .
«Los recién nacidos con síndrome de Noonan que presentan insuficiencia cardíaca grave suelen morir durante los primeros seis meses de vida. No existe tratamiento, por lo que encontrarlo es fundamental», afirma el Dr. Sravan Perla, investigador asociado del Departamento de Farmacología de YSM y autor principal del estudio. «Desarrollar un nuevo fármaco es muy difícil y requiere mucho tiempo, por lo que pensamos que sería mejor reutilizar un fármaco ya existente».
Las moléculas que subyacen al engrosamiento del corazón
La NSML se debe a mutaciones en un gen que codifica una enzima llamada SHP2, la cual desempeña un papel crucial en la señalización celular. Investigaciones previas han descubierto que, en la NSML, las variantes de SHP2 son menos activas que las formas típicas de la enzima. Sin embargo, investigadores de Yale descubrieron que esto no era lo que causaba el engrosamiento cardíaco conocido como miocardiopatía hipertrófica .
«Revelamos que la clave no está en la acción enzimática de SHP2, sino en su capacidad de actuar como plataforma de andamiaje debido a estas mutaciones específicas», dice el autor principal Anton Bennett, Ph.D., profesor de farmacología Dorys McConnell Duberg, profesor de medicina comparativa y director del Centro de Metabolismo Molecular y de Sistemas de Yale en YSM.
Los investigadores descubrieron que, al mutar en NSML, SHP2 se une a otra proteína y recluta otra enzima llamada c-Src, una tirosina quinasa. Juntos, este trío molecular desencadena una reacción en cadena que potencia anormalmente dos factores de transcripción (proteínas que activan o desactivan un gen) esenciales para el desarrollo normal del corazón.
El equipo de investigación descubrió que estos factores de transcripción estaban elevados en los modelos murinos con NSML. Y cuando aumentaban demasiado, reducían drásticamente los niveles de BMP10, una proteína reguladora del crecimiento esencial para una estructura muscular cardíaca sana.
Un fármaco contra la leucemia ofrece nuevas esperanzas
Con estos hallazgos, el equipo utilizó un fármaco que inhibe la actividad de c-Src y que, según estudios anteriores, podía revertir la miocardiopatía hipertrófica. Analizaron si el fármaco —un tratamiento para la leucemia llamado dasatinib— podía restablecer el equilibrio de las moléculas BMP10 que causan la miocardiopatía hipertrófica en el síndrome de Noonan.
Los investigadores descubrieron que dosis muy bajas de dasatinib normalizaron los niveles de BMP10 en ratones con NSML. Al inhibir c-Src, dasatinib evitó que los factores de transcripción se activaran excesivamente, contrarrestando así el efecto del gen mutado implicado en la NSML.
Por lo tanto, el fármaco ofrece una vía potencial para tratar el engrosamiento del corazón en pacientes con NSML, dicen los investigadores.
«Logramos conectar los puntos desde la expresión génica hasta la estructura proteica y la función cardíaca», afirma Perla. «Esto nos da la confianza de que abordar esta vía podría realmente funcionar en pacientes».
En futuros ensayos clínicos, el trabajo podría abrir el camino hacia el desarrollo de una terapia que salve vidas para pacientes con NSML.
Más información: Sravan Perla et al., Variantes genéticas de SHP2 en rasopatías asociadas a NSML alteran el eje de señalización del factor de transcripción PZR-IRX, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2503631122
