Antes de 1846, la cirugía era una práctica rudimentaria y brutal, que solía realizarse en pacientes conscientes y atados a sus camas. Entonces, un dentista de Boston demostró públicamente que el éter dietílico, una sustancia química altamente inflamable, comúnmente llamado éter, podía dejar al paciente inconsciente e insensible al dolor. De la noche a la mañana, la cirugía se convirtió en un elemento clave de la medicina moderna.
por Cameron Scott, Universidad de California
La cirugía ha avanzado drásticamente desde entonces, incorporando laparoscopios y láseres, articulaciones de titanio y órganos trasplantados. La anestesia ha cambiado mucho menos, con solo la aparición de unos pocos fármacos mejores.
El éter dio paso a sus parientes químicos menos inflamables. Los barbitúricos y la dexmedetomidina se descubrieron por accidente. Y una búsqueda intencionada de alternativas más seguras, que duró una década, produjo el propofol, aprobado en 1989 y que sigue siendo el anestésico general intravenoso más utilizado.
El propofol y otros fármacos utilizados en los quirófanos actuales son seguros cuando son administrados por especialistas capacitados para controlar sus efectos secundarios potencialmente mortales. Pero los anestésicos que no requieren tal experiencia abrirían un mundo nuevo y prometedor en el que la cirugía sería menos onerosa y menos costosa para los pacientes.
También sería más accesible en entornos de escasos recursos, incluidas las zonas rurales, los países en desarrollo y las zonas de guerra , donde la falta de anestesiólogos y de sus equipos de monitorización y soporte vital a menudo limita el acceso de los pacientes a los procedimientos necesarios.
La perspectiva de una cirugía portátil que requiera menos especialistas y herramientas ha motivado a la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzados de Defensa (DARPA) a financiar un equipo de investigadores con sede en la Facultad de Farmacia de la UCSF y la UC San Diego que buscan anestésicos drásticamente más seguros.
Los profesores de química farmacéutica Brian Shoichet, Ph.D. ’91, y Jason Sello, Ph.D., están liderando un proyecto que combina inteligencia artificial, diseño de moléculas y modelos animales innovadores para evaluar 6 millones de moléculas pequeñas en busca de propiedades anestésicas.
La búsqueda masiva abarca una amplia gama de sustancias químicas, lo que plantea la posibilidad de que algunas actúen mediante mecanismos biológicos aún no descubiertos y potencialmente más seguros. Los investigadores esperan iniciar ensayos clínicos con unos 10 fármacos, lo que abriría las puertas a un campo que ha avanzado a un ritmo lento.
«Estamos en un momento en el que todo se está uniendo para acelerar el progreso. Existe una convergencia de múltiples tecnologías», afirma Sello. «Y en la UC, contamos con el grupo de personas ideal con las habilidades y los intereses adecuados para integrarlas».
Una extraña mezcla de métodos que funcionan en sincronía
Las computadoras que utilizan una técnica desarrollada por Shoichet procesarán la mayor parte de los 6 millones de sustancias químicas. El acoplamiento de grandes bibliotecas funciona como un rompecabezas virtual de alta velocidad para determinar qué moléculas de una vasta biblioteca podrían interactuar con dianas biológicas específicas.
La mayoría de los anestésicos conocidos afectan uno de dos mecanismos biológicos: el propofol y las benzodiazepinas interactúan con el canal iónico GABA-A, mientras que la dexmedetomidina interactúa con los receptores adrenérgicos alfa-2A. Shoichet está buscando otros compuestos que tengan el mismo efecto.
Comienza con modelos detallados de estos dos puertos celulares, incluyendo su forma y propiedades químicas. Luego, el programa informático ejecuta modelos similares de millones de compuestos químicos para identificar cuáles encajan (o se acoplan) en esos puertos. Aquellos que lo hacen probablemente tengan efectos anestésicos.
Shoichet le señala estos hallazgos a Matthew McCarroll, Ph.D., profesor adjunto de química farmacéutica, cuyas larvas de pez cebra son sus principales herramientas científicas . Como vertebrados, estos peces poseen neurotransmisores similares a los humanos. Sin embargo, se reproducen rápidamente y desarrollan órganos en los cinco días posteriores a la fecundación.
McCarroll y otros han demostrado que estos peces pueden ayudar a superar un obstáculo que ha ralentizado la búsqueda de mejores anestésicos: no se puede empezar, como ocurre en la mayoría de las investigaciones, con células de rápido crecimiento en placas de Petri, ya que estas no son conscientes. Pero a los cinco días de edad, los peces son lo suficientemente pequeños como para permitir el tipo de experimentos que los investigadores normalmente realizarían con células.
Las larvas de pez cebra poseen otra característica útil. Responden de forma específica a diferentes tipos de fármacos neuroactivos, y McCarroll ha descubierto una reacción paradójica en larvas anestesiadas: las larvas inactivadas agitan sus colas al ser expuestas a vibraciones, mientras que sus compañeras despiertas no muestran ninguna respuesta.
«Los peces anestesiados no reaccionan a ningún otro estímulo, pero presentan una respuesta acústica de sobresalto realmente potente que no observamos con ningún otro tipo de fármaco», afirma McCarroll. «Es rarísimo».
McCarroll ha convertido este curioso comportamiento en una ingeniosa prueba de laboratorio: introduce una pequeña cantidad —y económica— de un compuesto de prueba en 96 pocillos diminutos, cada uno con hasta ocho larvas de pez cebra. Vibra la bandeja y filma al pez cebra. En cada pocillo con peces que se mueven, tienes un posible compuesto anestésico. La bandeja de McCarroll, del tamaño de una postal, puede analizar 80 compuestos a la vez, con 16 muestras de control adicionales.
Hasta el momento, aproximadamente la mitad de los compuestos identificados mediante la técnica de acoplamiento de Shoichet han provocado que las larvas de pez cebra de McCarroll presenten sus característicos espasmos. McCarroll también está dosificando las larvas con otros compuestos, elegidos al azar, para encontrar uno que actúe mediante un nuevo mecanismo biológico con menos efectos secundarios que el propofol o la dexmedetomidina. Estos nuevos objetivos también invitarían a otros investigadores a unirse a la búsqueda de mejores anestésicos.
McCarroll comparte sus resultados con Sello, quien analiza la composición química de los compuestos, eliminando cualquiera con propiedades que se sabe que causan, por ejemplo, daño hepático. Sello también ajusta la composición química de algunos compuestos, por ejemplo, para hacerlos biológicamente solubles o más potentes. (La edición molecular se ha vuelto más precisa en las décadas transcurridas desde que se creó el propofol). Sello envía las moléculas modificadas a McCarroll para que pueda dosificar a los peces, analizar sus órganos para detectar daños e incluso observar el interior de sus cabezas transparentes para ver cómo los fármacos afectan a sus cerebros.
«Es un proceso iterativo», dice Sello. «Intentaremos crear compuestos más potentes o que, según nuestras predicciones, tendrán mejores propiedades farmacológicas».
Los candidatos que superen todas estas pruebas serán evaluados en ratones, lo que permitirá a los compuestos iniciar un proceso más convencional hacia los ensayos clínicos. Aún se requieren pruebas de seguridad exhaustivas antes de poder probar cualquier fármaco en humanos, afirma el Dr. Michael Bokoch, profesor asociado de anestesiología y miembro del equipo de investigación estelar.
Esperanzas de revolucionar la cirugía
Un proyecto piloto que utiliza el mismo método no convencional ya ha dado sus frutos. Tras analizar 12 000 compuestos, el equipo identificó una molécula candidata. Gracias a las modificaciones de Sello, se convirtió en nidradina, un fármaco que ha anestesiado con éxito a ratones. Aún más intrigante, también posee propiedades analgésicas. Si la nidradina llega al quirófano, podría reducir la dependencia de los analgésicos opioides.
«Su actividad analgésica proviene de su unión a un canal iónico de sodio llamado NaV1.8, un objetivo clave actualmente para el desarrollo de compuestos para tratar el dolor crónico», afirma Sello. «Y nuestra molécula surgió de un análisis aleatorio».
El proyecto piloto ha alimentado el optimismo de los investigadores de que podrían encontrar hasta una docena de nuevos medicamentos prometedores en el proyecto más amplio.
El objetivo más ambicioso de la investigación es revolucionar la cirugía misma, liberándola de la necesidad de anestesiólogos altamente especializados. Medicamentos más seguros permitirían a enfermeras y médicos anestesiar a los pacientes, a veces sin el equipo voluminoso y costoso que monitorea y apoya las funciones vitales de los pacientes en caso de la actividad cardiorrespiratoria deprimida que muchos anestésicos existentes pueden causar.
La ambición se basa en un desafío: los anestesiólogos escasean en el ejército, en las zonas rurales y en los países de bajos ingresos. En zonas de guerra, los soldados heridos pueden esperar minutos u horas preciosos para una cirugía mientras son trasladados a un centro médico militar con anestesiólogos y el instrumental necesario. Situaciones similares se dan en zonas rurales y países de bajos ingresos. De hecho, los tiempos de espera en estos lugares pueden ser indefinidos, y millones de personas no reciben las cirugías necesarias cada año.
Habría beneficios incluso en centros médicos de primer nivel como la UCSF, donde medicamentos considerablemente más seguros permitirían a los anestesiólogos centrarse en los casos más especializados y de alto riesgo. Para procedimientos de menor riesgo, los hospitales podrían reducir su dependencia de especialistas altamente capacitados, lo que podría reducir los costos y hacer que la atención sea más accesible.
«Si los medicamentos fueran mucho más seguros, quizá ni siquiera se necesitaría un anestesiólogo para procedimientos como cirugías de cataratas y endoscopias», afirma Bokoch. «Eso ampliaría nuestra plantilla y ahorraría dinero a los pacientes».
Pero incluso si la búsqueda entre los 6 millones de compuestos encuentra solo uno que sea cada vez más seguro que el propofol, esa mejora, extendida a los cientos de millones de pacientes que se someten a cirugía cada año en todo el mundo, sería sustancial. Actualmente, la anestesia contribuye a la muerte de un par de cientos de personas en Estados Unidos cada año.
«No tenemos por qué aceptar el statu quo», dice Sello. «Podemos hacerlo mejor, así que intentémoslo».Proporcionado por la Universidad de California
