Los investigadores de WEHI han dado un gran paso adelante en la lucha contra la enfermedad de Parkinson, resolviendo un misterio de décadas de duración que allana el camino para el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad.
por el Instituto Walter y Eliza Hall
Descubierta por primera vez hace más de 20 años, PINK1 es una proteína directamente relacionada con la enfermedad de Parkinson, la enfermedad neurodegenerativa de mayor crecimiento en el mundo. Hasta ahora, nadie había visto el aspecto de PINK1 humano, cómo se adhiere a la superficie de las mitocondrias dañadas ni cómo se activa.
En un gran avance, los investigadores del Centro de Investigación de la Enfermedad de Parkinson WEHI han determinado la primera estructura del PINK1 humano unido a las mitocondrias, en hallazgos publicados en Science .
El estudio, «Estructura del PINK1 humano en una matriz TOM-VDAC mitocondrial», podría ayudar a encontrar nuevos tratamientos para esta enfermedad que actualmente no tiene cura ni fármaco para detener su progresión.
La enfermedad de Parkinson es insidiosa y suele tardar años, incluso décadas, en diagnosticarse. A menudo asociada con temblores, presenta cerca de 40 síntomas, entre ellos deterioro cognitivo , dificultades del habla, regulación de la temperatura corporal y problemas de visión.
En Australia, más de 200.000 personas viven con párkinson y entre el 10 % y el 20 % padecen enfermedad de párkinson de inicio temprano, lo que significa que se les diagnostica antes de los cincuenta años. Se estima que el impacto del párkinson en la economía y los sistemas de salud australianos supera los 10 000 millones de dólares anuales.
Un gran avance tras décadas de investigación
Las mitocondrias producen energía a nivel celular en todos los seres vivos, y las células que requieren mucha energía pueden contener cientos o miles de mitocondrias. El gen PARK6 codifica la proteína PINK1, que contribuye a la supervivencia celular detectando las mitocondrias dañadas y marcándolas para su eliminación.
En una persona sana, cuando las mitocondrias sufren daños, PINK1 se acumula en las membranas mitocondriales y, mediante una pequeña proteína llamada ubiquitina, indica que es necesario eliminar las mitocondrias dañadas. La señal de ubiquitina de PINK1 es exclusiva de las mitocondrias dañadas, y cuando PINK1 muta en pacientes, las mitocondrias dañadas se acumulan en las células.
Aunque PINK1 se ha vinculado con el Parkinson, y en particular con la enfermedad de Parkinson de inicio temprano, los investigadores no habían podido visualizarlo y no comprendían cómo se une a las mitocondrias y se activa.
El autor correspondiente del estudio y jefe de la División de Señalización de Ubiquitina de WEHI, el profesor David Komander, dijo que años de trabajo de su equipo han desvelado el misterio de cómo se ve el PINK1 humano y cómo se ensambla en las mitocondrias para activarse.
«Este es un hito importante para la investigación sobre el párkinson. Es increíble ver finalmente PINK1 y comprender cómo se une a las mitocondrias», afirmó el profesor Komander, jefe de laboratorio del Centro de Investigación de la Enfermedad de Párkinson WEHI.
«Nuestra estructura revela muchas formas nuevas de modificar PINK1, esencialmente activándolo, lo que cambiará la vida de las personas con Parkinson».
Esperanza para tratamientos futuros
La autora principal del estudio, la investigadora principal de WEHI, la Dra. Sylvie Callegari, dijo que PINK1 funciona en cuatro pasos distintos, y que los dos primeros no se habían observado antes.
Primero, PINK1 detecta el daño mitocondrial. Luego se une a las mitocondrias dañadas. Una vez unido, etiqueta la ubiquitina, que se une a una proteína llamada Parkin para que las mitocondrias dañadas puedan reciclarse.
«Esta es la primera vez que observamos el PINK1 humano acoplado a la superficie de mitocondrias dañadas, lo que ha revelado una notable variedad de proteínas que actúan como punto de acoplamiento. También vimos, por primera vez, cómo las mutaciones presentes en personas con enfermedad de Parkinson afectan al PINK1 humano», afirmó el Dr. Callegari.
La idea de utilizar PINK1 como objetivo para posibles terapias farmacológicas se ha planteado desde hace tiempo, pero aún no se ha logrado porque se desconoce la estructura de PINK1 y cómo se une a las mitocondrias dañadas.
El equipo de investigación espera utilizar este conocimiento para encontrar un fármaco que retrase o detenga el Parkinson en personas con una mutación PINK1.
El vínculo entre PINK1 y el Parkinson
Una de las características distintivas del párkinson es la muerte de neuronas. Alrededor de 50 millones de células mueren y se reemplazan en el cuerpo humano cada minuto. Pero a diferencia de otras células del cuerpo, cuando las neuronas mueren, la velocidad a la que se reemplazan es extremadamente baja.
Cuando las mitocondrias se dañan, dejan de producir energía y liberan toxinas en la célula. En una persona sana, las células dañadas se eliminan mediante un proceso llamado mitofagia.
En una persona con párkinson y una mutación PINK1, el proceso de mitofagia deja de funcionar correctamente y las toxinas se acumulan en la célula, provocándole la muerte. Las neuronas requieren mucha energía y son especialmente sensibles a este daño.
Más información: Sylvie Callegari et al., Estructura de PINK1 humano en un array TOM-VDAC mitocondrial, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu6445 . www.science.org/doi/10.1126/science.adu6445
