En un enfoque totalmente nuevo para el tratamiento del cáncer, los ingenieros biomédicos de la Universidad Northwestern han duplicado la efectividad de la quimioterapia en experimentos con animales.
por la Universidad Northwestern
En lugar de atacar el cáncer directamente, esta estrategia pionera impide que las células cancerosas evolucionen para resistir el tratamiento, lo que facilita el tratamiento de la enfermedad con los fármacos existentes. Este enfoque no solo erradicó la enfermedad casi por completo en cultivos celulares, sino que también aumentó drásticamente la eficacia de la quimioterapia en modelos murinos de cáncer de ovario humano.
El estudio se publica en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
«Las células cancerosas son excelentes adaptadoras», afirmó Vadim Backman, de Northwestern, quien dirigió el estudio. «Pueden adaptarse a casi cualquier situación. Primero, aprenden a evadir el sistema inmunitario. Luego, aprenden a adaptarse a la quimioterapia, la inmunoterapia y la radioterapia. Cuando resisten estos tratamientos, viven más y adquieren mutaciones. No nos propusimos destruir directamente las células cancerosas. Queríamos quitarles su superpoder: su capacidad inherente de adaptarse, cambiar y evadir».
Backman es Profesor de la Familia Sachs de Ingeniería Biomédica y Medicina en la Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern, donde dirige el Centro de Genómica Física e Ingeniería. También es miembro del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern, del Instituto de Química de los Procesos Vitales y del Instituto Internacional de Nanotecnología.
La cromatina es clave para la supervivencia del cáncer.
El cáncer tiene muchas características distintivas, pero un rasgo las subyace a todas: su incansable capacidad de supervivencia. Incluso bajo el ataque del sistema inmunitario y tratamientos médicos agresivos, el cáncer puede reducirse o ralentizar su crecimiento, pero rara vez desaparece. Si bien las mutaciones genéticas contribuyen a esta resistencia, su ritmo de desarrollo es demasiado lento como para explicar la rápida respuesta de supervivencia de las células cancerosas.
En una serie de estudios, Backman y su equipo descubrieron un mecanismo fundamental que explica esta capacidad. La intrincada organización del material genético, llamada cromatina , determina la capacidad del cáncer para adaptarse y sobrevivir a los fármacos más potentes.
La cromatina, un grupo de macromoléculas que incluye ADN, ARN y proteínas, determina qué genes se suprimen o se expresan. Para que los dos metros de ADN que componen el genoma quepan en tan solo una centésima de milímetro de espacio dentro del núcleo celular, la cromatina está extremadamente compacta.
Mediante una combinación de imágenes, simulaciones, modelos de sistemas y experimentos in vivo, el equipo de Backman descubrió que la arquitectura tridimensional de este empaque no sólo controla qué genes se expresan y cómo las células responden al estrés, sino que también permite a las células codificar físicamente recuerdos de patrones de transcripción genética en la geometría del propio empaque.
La disposición tridimensional del genoma actúa como un sistema de autoaprendizaje, similar a un algoritmo de aprendizaje automático. A medida que aprende, esta disposición se transforma constantemente en miles de dominios nanoscópicos de empaquetamiento de cromatina. Cada dominio almacena parte de la memoria transcripcional de una célula, la cual determina su funcionamiento. A lo largo de la vida, estos dominios de cromatina específicos de cada célula se forman, se fortalecen mediante experiencias celulares, se almacenan y se reescriben. Los problemas con esta memoria transcripcional pueden provocar enfermedades como el cáncer y el Alzheimer, e incluso podrían impulsar el envejecimiento.
En el caso del cáncer, cuando el empaquetamiento de la cromatina está desordenado, la célula demuestra más plasticidad (o una mayor capacidad de adaptación), lo que le permite aprender a resistir tratamientos como la quimioterapia.
Reprogramación de la cromatina para potenciar la quimioterapia
En el nuevo estudio, Backman y su equipo desarrollaron un nuevo modelo computacional que utiliza la física para analizar cómo el empaquetamiento de la cromatina influye en la probabilidad de supervivencia de una célula cancerosa frente a la quimioterapia. Tras aplicar el nuevo modelo a diversos tipos de células cancerosas y clases de fármacos quimioterapéuticos, el equipo descubrió que podía predecir con precisión la supervivencia celular, incluso antes de comenzar el tratamiento.
Dado que el empaquetamiento de la cromatina es crucial para la supervivencia de las células cancerosas, los investigadores se preguntaron qué sucedería si modificaran la arquitectura del empaquetamiento. En lugar de desarrollar nuevos fármacos, analizaron cientos de compuestos farmacológicos existentes para encontrar candidatos que pudieran alterar el entorno físico dentro de los núcleos celulares y modular el empaquetamiento de la cromatina.
Finalmente, el equipo seleccionó celecoxib, un fármaco antiinflamatorio aprobado por la FDA que ya se encuentra en el mercado. A menudo recetado para tratar la artritis y las enfermedades cardíacas, el celecoxib tiene como efecto secundario alterar la densidad de la cromatina.
«Varios fármacos, incluido el celecoxib, pueden regular la cromatina y reprimir la plasticidad», afirmó Backman. «Con este enfoque, ahora podemos diseñar estrategias que se sinergizan con la quimioterapia u otras terapias existentes. El hallazgo importante es el concepto en sí. Este fármaco en particular simplemente lo demuestra».
«Este estudio abre nuevas vías terapéuticas para tratar el cáncer que pueden complementar los tratamientos existentes», afirmó Rachel Ye, estudiante de posgrado en el laboratorio de Backman. «Es emocionante ver cómo estamos desentrañando los misterios de la organización del genoma mediante enfoques multidisciplinarios, y este artículo es un sólido resultado de ese esfuerzo».
Resultados experimentales
Según Backman, el celecoxib y otros fármacos similares podrían convertirse en una nueva clase de compuestos, llamados reguladores de la plasticidad transcripcional (RTP), diseñados para modular la conformación de la cromatina e impedir la capacidad adaptativa de las células cancerosas. Los investigadores descubrieron que la combinación de celecoxib con la quimioterapia estándar provocó un aumento sustancial en el número de células cancerosas que murieron.
Tras demostrar su eficacia en cultivos celulares, Backman y su equipo quisieron demostrar su potencial en un sistema biológico más realista. El equipo combinó paclitaxel (un fármaco quimioterapéutico común) con celecoxib en un modelo murino de cáncer de ovario. Los experimentos revelaron que la combinación redujo la tasa de adaptación de las células cancerosas y mejoró la inhibición del crecimiento tumoral, superando al paclitaxel solo.
«El modelo animal que utilizamos tiene un increíble poder predictivo de lo que ocurre en humanos», afirmó Backman. «Cuando los tratamos con una dosis baja de quimioterapia, los tumores continuaron creciendo. Pero, en cuanto combinamos la quimioterapia con el candidato a TPR, observamos una inhibición mucho más significativa. Duplicó la eficacia».
Al aumentar la eficacia de la quimioterapia, la nueva estrategia también podría permitir a los médicos recetar dosis más bajas de quimioterapia a sus pacientes. Dosis más bajas, pero aún efectivas, podrían reducir la carga de los infames y difíciles efectos secundarios de la quimioterapia. Esto representaría una mejora significativa en la comodidad y la experiencia general de los pacientes durante el tratamiento del cáncer .
«La quimioterapia puede ser muy dura para el cuerpo», dijo Backman. «Muchos pacientes, comprensiblemente, a veces optan por prescindir de la quimioterapia. No quieren sufrir para vivir unos meses más. Quizás reducir ese sufrimiento cambiaría la situación».
Direcciones futuras para otras enfermedades
Hasta ahora, Backman se ha centrado únicamente en el cáncer, pero cree que modular la conformación de la cromatina podría ser la clave para tratar diversas enfermedades complejas, como las cardiopatías, las enfermedades neurodegenerativas y otras. Aunque la mayoría de las células de un organismo multicelular comparten exactamente el mismo genoma, existen cientos de tipos de células, como las óseas, las neuronales, la piel, el tejido cardíaco, la sangre, etc.
Es fundamental comprender las reglas físicas que rigen cómo tantos tipos diferentes de células, con funciones tan diferentes, pueden resultar del mismo conjunto de instrucciones; la conformación de la cromatina y la memoria transcripcional celular son lo que permite a todos estos diferentes tipos de células «recordar» qué genes expresar para realizar adecuadamente su función celular particular y trabajar coherentemente con las células que los rodean.
Backman postula que algunas enfermedades complejas, en lugar de estar causadas exclusivamente por mutaciones genéticas , podrían tener su origen tanto en mutaciones como en la pérdida de la memoria transcripcional correcta en las células. Por ejemplo, la pérdida de un linaje transcripcional específico de un tipo celular en las neuronas se ha asociado con la neurodegeneración en etapa temprana.
Las células también pueden olvidar qué genes expresar para su funcionamiento normal cuando sufren estrés, y esa expresión incorrecta puede quedar grabada en la memoria celular, provocando la pérdida de la función celular o incluso enfermedades. Reprogramar la conformación de la cromatina podría ayudar a restaurar la memoria celular, permitiéndoles potencialmente volver a la normalidad.
«En muchas enfermedades, las células olvidan lo que deberían estar haciendo», afirmó Backman. «Muchas enfermedades de gran impacto en el siglo XXI están, en gran medida, relacionadas con la memoria celular. Cada célula de nuestro cuerpo posee miles de dominios de cromatina, que son elementos físicos de la memoria transcripcional. La complejidad computacional que se produce en cada célula es equivalente a la de una computadora Apple de 1984.
Las células conservan la memoria durante mucho tiempo, pero también pueden desarrollar recuerdos falsos o perderlos. Las células cancerosas llevan esto al extremo. Creo que lo que hemos encontrado aquí es el código fuente de la memoria celular.
Más información: Jane Frederick et al., Aprovechamiento de los dominios de empaquetamiento de la cromatina para dirigir la quimioevasión in vivo, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2425319122
Leyenda de imagen principal:
La fila superior muestra células cancerosas no tratadas y la inferior, células tratadas con quimioterapia. La columna izquierda muestra el núcleo completo, mientras que la derecha muestra una parte del núcleo. Las células no tratadas presentan grupos más grandes, lo que corresponde al empaquetamiento de la cromatina, mientras que las células tratadas con quimioterapia presentan muchos grupos mucho más pequeños. Las células evasivas a la quimioterapia presentan más dominios de empaquetamiento y, potencialmente, más áreas superficiales para una mayor expresión génica. Crédito: Laboratorio Vadim Backman / Universidad Northwestern
