Científicos del Cincinnati Children’s Hospital y colegas con sede en Japón informan haber logrado un gran avance en la tecnología de organoides: producir tejido hepático que desarrolla sus propios vasos sanguíneos internos.
por el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati
Este avance significativo podría conducir a nuevas formas de ayudar a las personas que viven con hemofilia y otros trastornos de la coagulación y, al mismo tiempo, acercarnos un paso más a la producción de tejidos de reparación trasplantables para personas con hígados dañados.
El estudio, dirigido por Takanori Takebe, MD, Ph.D., director de innovación comercial en el Centro de Investigación y Medicina de Células Madre y Organoides (CuSTOM) de Cincinnati Children’s, fue publicado en Nature Biomedical Engineering .
Los coautores incluyeron investigadores del Instituto de Ciencias de Tokio, la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y Takeda Pharmaceutical Company.
«Nuestra investigación representa un avance significativo en la comprensión y replicación de las complejas interacciones celulares que ocurren durante el desarrollo del hígado. La capacidad de generar vasos sinusoidales funcionales abre nuevas posibilidades para modelar una amplia gama de enfermedades y procesos biológicos humanos, así como para tratar trastornos de la coagulación y otros», afirma Takebe.
Esta animación 3D muestra un organoide hepático avanzado capaz de formar sus propios vasos sanguíneos internos. Mediante un proceso de gel multicapa, los investigadores indujeron a las células sinusoidales formadoras de vasos (verde brillante) a migrar y brotar hacia una capa superior más oxigenada. En las áreas rojas, las células sinusoidales interactuaron con las células hepáticas vecinas para completar la formación de vasos sanguíneos funcionales. Otras células hepáticas se tiñeron de azul (DAPI) para permitir el recuento de las células formadoras de vasos sanguíneos. Los hallazgos detallados se publicaron el 25 de junio de 2025 en Nature Biomedical Engineering. Crédito: Cincinnati Children’s
¿Qué son los organoides?
Durante más de 15 años, investigadores del Hospital Infantil de Cincinnati y de muchas otras instituciones han trabajado en el cultivo de tejido de órganos humanos en el laboratorio. Estos tejidos ya se han convertido en herramientas importantes para la investigación médica y pronto podrían alcanzar la sofisticación necesaria para su uso directo en la reparación de órganos dañados.
El complejo proceso implica la colocación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en geles especiales diseñados para estimular su crecimiento en tipos de tejido específicos. Las células madre pueden ser genéricas o provenir de individuos con afecciones específicas y pueden ser modificadas genéticamente antes de comenzar el proceso.
El Hospital Infantil de Cincinnati ha sido líder en la investigación de organoides desde 2010, cuando sus expertos desarrollaron el primer organoide intestinal funcional cultivado a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Desde entonces, CuSTOM ha crecido y evolucionado hasta incluir 37 laboratorios en 16 divisiones de investigación, donde los equipos mejoran la tecnología de organoides y los utilizan para arrojar nueva luz sobre una amplia gama de enfermedades y afecciones.
Superar un desafío
Hasta hace poco, el tamaño de los organoides cultivados en laboratorio estaba fundamentalmente limitado porque no incluían tejidos importantes que conectan los órganos con el resto del cuerpo, como nervios y vasos sanguíneos.
Este estudio relata cómo el equipo de investigación superó el obstáculo vascular. Los experimentos implicados tardaron casi una década en completarse.
Finalmente, el proyecto logró diferenciar células madre pluripotentes humanas en progenitores endoteliales sinusoidales hepáticos CD32b+ (iLSEP). Posteriormente, el equipo utilizó un sistema de cultivo de interfaz aire-líquido multicapa invertida (IMALI) para apoyar la autoorganización de las células iLSEP en endodermo hepático, mesénquima del septo, progenitores arteriales y progenitores cuádruples sinusoidales.
La ventaja de utilizar las células progenitoras iLSEP como componentes básicos es que son específicas del hígado. Otros estudios que buscan vascularizar los organoides se han basado en células endoteliales arteriales plenamente comprometidas. Estos vasos podrían no funcionar dentro de un órgano tan bien como las células progenitoras de dicho órgano.
La ubicación y el momento también fueron cruciales para lograr la formación inicial del buque.
«El éxito se produjo en parte porque los diferentes tipos de células se cultivaron como vecinos que se comunicaban naturalmente entre sí para dar sus siguientes pasos de desarrollo», dice el primer autor del estudio, el Dr. Norikazu Saiki, del Instituto de Ciencias de Tokio.
El nuevo método produjo «vasos sanguíneos perfundidos con características funcionales similares a las de los sinusoides», lo que significa que los vasos estaban completamente abiertos e incluían los tipos de células pulsantes necesarios para el flujo sanguíneo. Los organoides avanzados también generaron los tipos de células necesarios para producir cuatro tipos de factores de coagulación sanguínea, incluido el factor VIII, ausente en personas con hemofilia A. En ratones que imitan la hemofilia, el estudio demostró que el factor VIII derivado de organoides los salvó de hemorragias graves.
Al desarrollar métodos de cultivo IMALI que permitan que múltiples tipos de células se autoorganicen de forma natural, la nueva tecnología puede abrir la posibilidad de cultivar vasos específicos de órganos en otros tipos de organoides.
Un gran paso hacia mejores tratamientos para la hemofilia y la insuficiencia hepática
En Estados Unidos, se estima que 33 000 hombres viven con hemofilia. La mayoría padece hemofilia A (deficiencia del factor VIII), mientras que un grupo más pequeño padece hemofilia B (deficiencia del factor IX).
Esta afección puede causar sangrados repetidos en las articulaciones, lo que puede provocar dolor crónico y limitaciones de movilidad. La hemofilia hace que la cirugía sea riesgosa y dificulta la cicatrización de otras heridas. También puede provocar convulsiones y parálisis cuando el sangrado afecta el cerebro.
La hemofilia se trata mediante la inyección de concentrados comerciales para reponer los factores de coagulación faltantes. Sin embargo, la sangre humana contiene una docena de factores de coagulación diferentes y no existen fuentes de proteínas humanas disponibles para los factores de coagulación V o XI faltantes. Además, aproximadamente el 20 % de las personas con hemofilia A desarrollan inhibidores de los tratamientos estándar.
«Estos organoides hepáticos avanzados pueden secretar estos factores de coagulación. Si se logra producirlos a gran escala, podrían convertirse en una fuente viable de tratamiento que beneficiaría a las personas que han desarrollado inhibidores o que no están indicadas para la terapia génica», afirma Takebe.
Mientras tanto, las personas con insuficiencia hepática aguda o crónica tampoco producen suficientes factores de coagulación, lo que aumenta su riesgo de complicaciones hemorrágicas durante la cirugía. Una «fábrica» de organoides secretores de factores también podría ayudar a estos pacientes.
A largo plazo, los organoides hepáticos cada vez más sofisticados podrían llegar a suministrar tejidos de reparación que puedan ayudar a los hígados enfermos a curarse a sí mismos.
Los coautores de este estudio del Cincinnati Children’s incluyeron a Kentaro Iwasawa, MD, Ph.D., y Wendy Thompson, Ph.D. El Integrative Morphology Core y el Pluripotent Stem Cell and Organoid Core del Cincinnati Children’s contribuyeron.
Más información: Norikazu Saiki et al., Autoorganización de vasos sinusoidales en organoides de yemas hepáticas humanas derivadas de células madre pluripotentes, Nature Biomedical Engineering (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01416-6
