Investigadores de la Universidad de Pekín han descubierto que un hongo intestinal filamentoso, Fusarium foetens, puede revertir la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH) en ratones. Estos hallazgos tienen implicaciones para el desarrollo de terapias basadas en el microbioma para tratar la enfermedad del hígado graso.
por Justin Jackson, Medical Xpress
La enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica (MAFLD) es la enfermedad hepática crónica más común a nivel mundial e incluye formas progresivas como la MASH. Aproximadamente el 25 % de los adultos la padecen a nivel mundial. La MASH puede provocar cirrosis y cáncer de hígado. Solo se ha aprobado un fármaco para su tratamiento: un agonista β-selectivo del receptor de la hormona tiroidea. Se necesitan urgentemente terapias adicionales.
La microbiota intestinal se asocia con la progresión de la MASH; sin embargo, la investigación se ha centrado principalmente en las comunidades bacterianas. Los hongos son un componente diverso del ecosistema intestinal, pero su papel en las enfermedades metabólicas aún se comprende poco. Estudios previos han vinculado los hongos intestinales con la enfermedad inflamatoria intestinal y la hepatopatía alcohólica, centrándose principalmente en levaduras patógenas como Candida albicans.
En el estudio, «Un hongo filamentoso intestinal simbiótico mejora MASH a través de un eje metabolito secundario–CerS6–ceramida», publicado en Science , los investigadores llevaron a cabo una investigación experimental para determinar si un hongo filamentoso residente en el intestino influye en la progresión de MASH.
Los investigadores desarrollaron una plataforma de cultivo, FOCUS-G, para aislar especies de hongos intestinales a partir de muestras fecales humanas recolectadas en cinco regiones de China. Se cultivaron un total de 2137 cepas de hongos mediante este sistema.
Experimentos en ratones libres de gérmenes y de patógenos específicos evaluaron la colonización, la seguridad y los resultados metabólicos tras la administración oral del hongo. Modelos de knockout y sobreexpresión evaluaron el papel de la enzima intestinal CerS6 en la mediación de efectos protectores.
Experimentos genéticos, bioquímicos y con modelos de ratón identificaron a Fusarium foetens como un hongo simbiótico adaptado al intestino capaz de colonizar de forma estable el colon en condiciones anaeróbicas.
Se logró la colonización en ratones libres de gérmenes y patógenos específicos mediante una dosis única administrada por sonda nasogástrica. La PCR cuantitativa y la hibridación in situ con fluorescencia confirmaron que el hongo permaneció localizado en el colon y no penetró en la circulación ni en tejidos distantes.
La secuenciación del genoma completo mostró que los aislamientos intestinales formaban un clado distinto, genéticamente divergente de las cepas ambientales, con perfiles de expresión de proteínas únicos.
Fusarium foetens revirtió las características de MASH en modelos murinos alimentados con una dieta rica en grasas , con deficiencia de colina y definida por aminoácidos . En comparación con los controles, los ratones tratados mostraron menor peso hepático, niveles plasmáticos reducidos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa, y una disminución de los triglicéridos hepáticos y el colesterol total.
El análisis histológico reveló mejoras en la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis. Los resultados fueron consistentes tanto en los modelos convencionales como en los libres de gérmenes.
Los investigadores descubrieron que Fusarium foetens produce un metabolito secundario, FF-C1, que se une directamente y de forma no competitiva a la ceramida sintasa 6 (CerS6), una enzima de la vía biosintética de las ceramidas. La inhibición de CerS6 redujo los niveles de ceramida C16:0 en el colon y el plasma. El análisis lipidómico mostró que las ceramidas fueron la principal clase de metabolitos alterados por el tratamiento.
La pérdida de la función de CerS6 en las células epiteliales intestinales anuló el efecto terapéutico de Fusarium foetens. La sobreexpresión de CerS6 también bloqueó el efecto protector.
La administración de FF-C1 restableció el beneficio en ratones colonizados con una cepa del hongo deficiente en metabolitos, lo que confirma su papel mecanístico. FF-C1 mejoró la histología hepática en un modelo murino adicional alimentado con una dieta GAN, lo que refuerza la relevancia del eje CerS6-ceramida en los sistemas experimentales.
Los resultados respaldan una función mecanicista de un metabolito de Fusarium foetens en la modificación del metabolismo lipídico del huésped para detener la progresión de la enfermedad del hígado graso , mientras que los hallazgos sugieren además que los hongos intestinales pueden desempeñar un papel simbiótico en la regulación metabólica del huésped.
Se requiere investigación adicional para identificar otras especies de hongos que produzcan compuestos bioactivos y para determinar si los metabolitos derivados de Fusarium foetens pueden desarrollarse como agentes terapéuticos para enfermedades metabólicas humanas.
Más información: Kai Wang et al., Un hongo intestinal filamentoso simbiótico mejora la MASH mediante un metabolito secundario (CerS6) en el eje ceramida, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp5540 . www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
Lora V. Hooper et al., Un aliado fúngico previene enfermedades hepáticas, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx1789 . www.science.org/doi/10.1126/science.adx1789
Leyenda: Identificación de la regulación de enfermedades metabólicas del huésped mediada por hongos intestinales. Crédito: Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp5540. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
