Uno de los mayores desafíos en el tratamiento del cáncer es que ciertos tipos de cáncer reaparecen después de la quimioterapia, y un tipo agresivo de cáncer de la sangre llamado leucemia mieloide aguda (LMA) es conocido por esto. Ahora, una nueva investigación del Laboratorio Jackson (JAX) señala un mecanismo molecular previamente desconocido detrás de esta quimiorresistencia y una forma de desactivarla.
En hallazgos publicados recientemente en Blood Cancer Discovery , un equipo dirigido por el profesor adjunto de JAX, Eric Wang, informa sobre el papel de la proteína RUNX1C en este mecanismo. Esta proteína, una variación poco conocida o «isoforma» del gen RUNX1, ayuda a regular la resistencia de las células sanguíneas a la quimioterapia.
Al estudiar datos de pacientes con LMA antes de recibir quimioterapia y después de la reaparición del cáncer, el equipo descubrió que, en muchos casos, una etiqueta química conocida como metilación del ADN había aparecido en una sección del genoma que normalmente controla el gen RUNX1. Ese pequeño cambio activó un interruptor genético, obligando a las células cancerosas a producir más de la isoforma RUNX1C, activando así un mecanismo que las hizo mucho más resistentes a la quimioterapia.
Específicamente, RUNX1C activó un gen llamado BTG2. Esto interfirió con el ARN de las células, ralentizando la actividad celular y llevando a las células leucémicas a un estado latente o inactivo, donde dejan de dividirse. En este estado, las células cancerosas se ocultan eficazmente de la quimioterapia, que funciona mejor cuando las células cancerosas se dividen activamente. En otras palabras, las células cancerosas latentes pasan desapercibidas y pueden «despertar» después del tratamiento.
«El problema actual es que no existe tratamiento para los pacientes que recaen, y por eso nuestro estudio es tan importante, no solo para comprender qué isoformas o genes median la resistencia, sino también para comprender cómo podemos abordarlos en el futuro», afirmó Wang. «Los científicos han realizado análisis exhaustivos de isoformas de ARN, pero no en el contexto de la recaída de LMA. Nuestro estudio es un buen recurso para demostrar que, además de los genes, las isoformas de ARN también son muy importantes en la mediación de la quimiorresistencia».
Si se logra desarrollar un método seguro y específico para bloquear RUNX1C en pacientes, se podría evitar que las células cancerosas entren en estado de inactividad, lo que aumentaría la eficacia de la quimioterapia y reduciría el riesgo de recaída, afirmó Wang. El equipo probó dos herramientas dirigidas al ARN contra RUNX1C en modelos de LMA, tanto en células cultivadas como en ratones.
La combinación de la inhibición de RUNX1C con la quimioterapia estándar mejoró significativamente la capacidad de los fármacos para destruir las células leucémicas. Sin la influencia de la isoforma, las células cancerosas latentes se reactivaron y comenzaron a dividirse de nuevo, precisamente el estado en el que la quimioterapia es más eficaz.
El Dr. Cuijuan Han, autor principal del estudio, explicó: «Demostramos que la sobreexpresión de esta isoforma confiere resistencia a muchos de los tratamientos de quimioterapia utilizados para la leucemia mieloide aguda. Realizamos experimentos a la inversa, donde también eliminamos la isoforma y observamos que confiere sensibilidad».
El laboratorio de Wang colabora con otras organizaciones para seguir utilizando estas herramientas dirigidas al ARN, conocidas como oligonucleótidos antisentido (ASO), que pueden unirse al ARN e impedir que produzca ciertas proteínas, como las isoformas del ARN. Si estudios posteriores confirman los resultados, la tecnología ASO dirigida a RUNX1C podría convertirse en una herramienta poderosa en la lucha contra la leucemia mieloide aguda (LMA), afirmó Wang. Si bien esta tecnología se encuentra en fase experimental para enfermedades neurológicas raras en el JAX, no se ha aplicado ampliamente a la LMA ni a la mayoría de los demás tipos de cáncer.
«Nuestro estudio demuestra que la inhibición de isoformas con la tecnología adecuada podría mejorar o incluso superar la quimiorresistencia», afirmó Wang. «Aunque nuestro laboratorio no se centra en otros tipos de cáncer, aplicar este concepto a otros tipos de cáncer podría justificar la investigación sobre si la acción dirigida a las isoformas de ARN puede modular la respuesta farmacológica con diferentes fármacos y diferentes tipos de cáncer».
Más información: Cuijuan Han et al., Un eje RUNX1C–BTG2 específico de isoforma regula la quiescencia y la quimiorresistencia de la leucemia mieloide aguda (LMA), Blood Cancer Discovery (2025). DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-24-0327
