El valor de un descubrimiento bioquímico reciente se puede ver en el caso de un niño de 8 años que practicaba deportes típicos en agosto de 2023, pero en noviembre necesitaba una silla de ruedas debido a una enfermedad rara que causaba un empeoramiento de la parálisis.
Como parte de un nuevo estudio, neurólogos de NYU Langone Health trataron al niño con un compuesto experimental que revirtió parcialmente su rápido deterioro. Dos meses después de iniciar el tratamiento, pudo volver a caminar largas distancias e incluso correr.
Publicado en línea en la revista Nature , el trabajo se centra en las mitocondrias, donde se queman azúcares y grasas para producir energía. Esta producción de energía requiere la coenzima Q10 (CoQ10), producida por células humanas.
El niño descrito en el artículo nació con una condición potencialmente fatal llamada deficiencia de HPDL que impide la construcción de CoQ10, una de varias enfermedades mitocondriales que afectan a miles de personas en todo el país y se caracterizan por parálisis, rigidez en las extremidades y fatiga.
El tratamiento experimental del niño fue posible en parte gracias a un estudio de 2021 dirigido por el Dr. Robert Banh, quien en ese momento era investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Michael E. Pacold, profesor adjunto del Departamento de Oncología Radioterapéutica de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y su Centro Oncológico Perlmutter. El sistema integrado de NYU Langone Health permitió a los investigadores convertir su trabajo de laboratorio en un tratamiento experimental eficaz.
El trabajo original de Banh reveló que la síntesis de CoQ10 en las mitocondrias comienza cuando la HPDL (enzima similar a la hidroxifenilpiruvato dioxigenasa) transforma un compuesto llamado 4-hidroximandelato (4-HMA) en otro llamado 4-hidroxibenzoato (4-HB). Las células utilizan entonces el 4-HB para sintetizar una parte de la CoQ10 necesaria para la producción de energía.
Basándose en este descubrimiento, el laboratorio de Pacold pudo demostrar que tanto el 4-HMA como el 4-HB pueden usarse para restaurar la síntesis de CoQ10 y contrarrestar el daño cerebral relacionado en ratones modificados genéticamente para carecer de HPDL.
Dirigidos por Guangbin Shi, un asistente de investigación senior en el laboratorio de Pacold, los investigadores descubrieron que agregar 4-HMA o 4-HB al agua de estos animales permitió que más del 90% de ellos se movieran casi con normalidad y vivieran hasta la edad adulta, en lugar de quedar paralizados y morir.
Cuando los padres del niño con deficiencia de HPDL y rápido deterioro cognitivo se acercaron a los investigadores, compartieron su evidencia con las neurólogas pediátricas de NYU Langone, Claire Miller, MD, Ph.D., y Giulietta Riboldi, MD, Ph.D.
Los dos médicos clínicos trabajaron con un equipo de expertos para obtener la autorización gubernamental para tratar al niño con 4-HB. Con un resultado sorprendente, el tratamiento contrarrestó parcialmente el empeoramiento de la espasticidad del niño, una combinación de rigidez y parálisis, en menos de dos meses.
«Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración de que los síntomas neurológicos de una deficiencia primaria de CoQ10 se pueden estabilizar o mejorar suministrando, no la CoQ10 en sí, sino sus precursores más pequeños y más fáciles de procesar, que las células luego utilizan para producir más coenzima», dijo Pacold, autor principal del nuevo estudio en Nature .
Más allá de las enfermedades raras, se sabe que los suministros celulares de CoQ10 disminuyen a medida que las personas desarrollan enfermedades cardíacas, diabetes y Alzheimer, y en todos nosotros a medida que envejecemos. Por estas razones, se espera que la industria que suministra CoQ10 como suplemento dietético represente un mercado de miles de millones de dólares dentro de una década.
El problema, según los autores del estudio, es que, incluso en dosis altas, menos del 5 % de la CoQ10 ingerida llega al organismo debido a su estructura y tamaño. Esto podría explicar por qué la CoQ10 no ha logrado revertir los síntomas neurológicos de las deficiencias de HPDL/CoQ10, según los investigadores.
Ventana de recuperación
Para el estudio actual, el laboratorio de Pacold adquirió ratones modificados genéticamente para carecer de la función HPDL, conocidos por su rápida parálisis. El equipo también descubrió que estos ratones tenían mitocondrias más pequeñas de lo normal, así como un cerebelo más pequeño y células de Purkinje disfuncionales, las cuales controlan el movimiento. Sorprendentemente, la terapia de reemplazo con 4-HMA revirtió parcialmente las anomalías al estimular la producción de la versión murina de CoQ10.
Luego, en 2023, con los resultados de los ratones en mano, Pacold conoció a los padres, quienes presentaban mutaciones genéticas que saboteaban la función HPDL y causaron la muerte de dos de sus hijos en la infancia. Su otro hijo había prosperado durante ocho años, pero recientemente había empeorado.
Un equipo se reunió rápidamente para incluir a los Dres. Miller y Riboldi, miembros de la Oficina de Ciencia e Investigación, Asuntos Regulatorios, Oportunidades y Emprendimientos Tecnológicos, la Oficina del Asesor General y la Unidad de Gestión de Conflictos de Intereses (CIMU) de NYU Langone, y obtuvo la aprobación de NYU Langone bajo sus políticas para probar clínicamente el 4-HB.
Posteriormente, el equipo obtuvo la aprobación de la Administración Federal de Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento experimental del niño mediante un proceso denominado acceso ampliado. Este proceso permite a los médicos que atienden a un paciente con una enfermedad potencialmente mortal utilizar un tratamiento experimental cuando no hay otras opciones disponibles. Con la aprobación posterior de la Junta de Revisión Institucional de NYU Langone, el tratamiento del paciente comenzó en diciembre de 2023.
Al ser tratado diariamente con el compuesto experimental disuelto en agua, el paciente experimentó una mejora en su equilibrio y resistencia durante las semanas siguientes. Justo antes de que el paciente abandonara NYU Langone dos meses después del inicio del ensayo (para continuarlo en casa), Miller comenta que el niño salió a caminar una milla y media con su familia por Central Park. Sin embargo, la recuperación fue parcial, con espasticidad y problemas de marcha persistentes.
El descubrimiento del tratamiento experimental fue fortuito, ya que se produjo mientras el Laboratorio Pacold investigaba el potencial anticancerígeno de la producción dirigida de CoQ10. Durante esa prueba, el equipo descubrió que los precursores de la CoQ10 causaban la recuperación de procesos neurodegenerativos en uno de sus modelos animales. Esto finalmente condujo a un esfuerzo en toda la Universidad de Nueva York Langone para diseñar el tratamiento del niño.
Además, se sabe que los niños con deficiencias de HPDL presentan una variedad de grados de gravedad de la enfermedad según sus versiones específicas de genes variantes clave, desde la ausencia de función (fatal) hasta niveles de función parcial. Los equipos clínicos y de investigación plantean la teoría de que el niño tratado aún conservaba cierta función de HPDL y, por lo tanto, pudo desarrollarse con normalidad hasta cierta etapa.
Los datos del equipo sobre ratones sugieren que existe una ventana temporal en el desarrollo neuronal durante la cual los efectos de la deficiencia de HPDL serán más reversibles con el tratamiento con precursores de CoQ10, y después de la cual el tratamiento tendrá poco efecto. Identificar esta ventana temporal, junto con la dosis más efectiva, en estudios más amplios será el objetivo de la próxima ronda de investigación.
NYU Langone posee la propiedad intelectual desarrollada en el laboratorio de Pacold y cubre el tratamiento descrito anteriormente, que NYU Langone y el Dr. Pacold buscan licenciar a un socio para desarrollar intermediarios de CoQ10.
Además de Pacold, Banh, Shi, Riboldi y Miller, los autores del estudio NYU Langone incluyeron a Sota Kuno, Quentin Spillier, Zixuan Wang y Drew Jones del Departamento de Oncología Radioterapéutica, Megan Korn y Wyatt Tran del Departamento de Bioquímica, Lia Ficaro del Laboratorio de Investigación Central de Metabolómica, Begoña Gamallo-Lana y Adam Mar del Laboratorio de Comportamiento de Roedores, Matija Snuderl del Departamento de Patología y Soomin Song del IonLab.
Banh realizó un posdoctorado en los laboratorios del Dr. Pacold y del Dr. Alec C. Kimmelman, director del Centro Oncológico Perlmutter, antes de incorporarse a la facultad como profesor adjunto en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular. El Dr. Kimmelman fue nombrado recientemente decano de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y director ejecutivo de NYU Langone Health.
«Los avances en la investigación demuestran su verdadero impacto cuando transforman la vida de una familia», afirmó Kimmelman. «Gracias a un equipo extraordinario que trabaja en nuestro sistema integrado, pudimos llevar este tratamiento de forma segura y eficaz desde el laboratorio a un paciente que lo necesitaba».
Pacold, Banh, Shi y Spillier son coinventores de patentes relacionadas con el uso de 4-HMA, 4-HB y análogos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades del desarrollo neurológico y otras enfermedades asignadas a la Universidad de Nueva York.
El tratamiento fue realizado y supervisado por Miller y Riboldi, de acuerdo con un plan institucional de gestión de conflictos de intereses implementado por NYU Langone Health, de acuerdo con sus políticas. Pacold asesoró sobre el protocolo clínico, mientras que Miller y Riboldi dirigieron el tratamiento de acuerdo con el plan.
Más información: Michael Pacold, Los intermediarios del grupo de cabeza de la coenzima Q pueden mejorar la encefalopatía mitocondrial, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09246-x . www.nature.com/articles/s41586-025-09246-x
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