El control del colesterol LDL ha sido uno de los grandes éxitos de la medicina cardiovascular. Estatinas, ezetimiba e inhibidores de PCSK9 han reducido sustancialmente los eventos ateroscleróticos. Sin embargo, muchos pacientes mantienen riesgo residual elevado, ya sea por niveles persistentes de LDL-C o por concentraciones elevadas de lipoproteína(a) [Lp(a)], un factor de riesgo genético no modificado por las terapias convencionales.
Redacción Mundo de la Salud
En este contexto, las terapias basadas en RNA —oligonucleótidos antisentido (ASO) e inhibidores de RNA de interferencia (siRNA)— han emergido como una revolución terapéutica que permite una reducción profunda y sostenida de estos lípidos aterogénicos.
Mecanismo de acción 🧬
- Oligonucleótidos antisentido (ASO): se unen al ARN mensajero de la proteína diana y bloquean su traducción.
- siRNA (small interfering RNA): inducen degradación del ARN mensajero en el citoplasma.
Ambos mecanismos reducen la síntesis de proteínas clave en el metabolismo lipídico, logrando descensos duraderos con dosis poco frecuentes.
Principales fármacos en desarrollo y aprobación 💊
- Inclisiran (siRNA contra PCSK9):
- Aprobado en Europa y EE. UU. para hipercolesterolemia.
- Administración subcutánea cada 6 meses.
- Reducción de LDL-C en torno al 50%.
- Pelacarsen (ASO contra Apo(a)):
- En fase 3 (estudio HORIZON).
- Disminuye la Lp(a) en más del 80%.
- Primer fármaco en demostrar impacto potencial sobre un factor de riesgo genético directo.
- Olpasiran (siRNA contra Apo(a)):
- Resultados fase 2 muy prometedores: reducción >95% de Lp(a).
- Dosis trimestrales, con investigación en curso sobre durabilidad del efecto.
Implicaciones clínicas 🩺
- Pacientes de muy alto riesgo cardiovascular que, pese a estatinas y PCSK9, no alcanzan objetivos de LDL-C.
- Individuos con Lp(a) elevada, responsables de hasta un 20% de eventos cardiovasculares prematuros.
- Potencial cambio en las guías de prevención secundaria, donde Lp(a) podría convertirse en objetivo terapéutico explícito.
Retos y futuro ⚠️
- Coste y acceso: terapias innovadoras con precios muy elevados.
- Seguridad a largo plazo: aunque hasta ahora bien toleradas, se necesitan más datos poblacionales.
- Definición de umbrales de Lp(a): aún en debate el nivel exacto a partir del cual intervenir farmacológicamente.
Las terapias basadas en RNA inauguran un nuevo arsenal farmacológico capaz de atacar factores de riesgo genéticos hasta ahora intratables. Su combinación con estatinas y terapias clásicas podría reducir aún más la carga global de enfermedad cardiovascular.
Referencias
- Ray, K.K. et al. (2023). Inclisiran and LDL cholesterol reduction: ORION trials. NEJM.
- Tsimikas, S. et al. (2022). Pelacarsen in patients with elevated lipoprotein(a). Lancet.
- O’Donoghue, M.L. et al. (2023). Olpasiran for lowering lipoprotein(a). NEJM.
- ESC/EAS Guidelines (2023). Management of dyslipidemias.
