La salud del cerebro depende de mucho más que sus neuronas. Una compleja red de vasos sanguíneos y células inmunitarias actúa como sus guardianes, controlando lo que entra, eliminando los desechos y protegiéndolo de las amenazas mediante la formación de la barrera hematoencefálica.
por Sarah Cp Williams, Institutos Gladstone
Un nuevo estudio de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) revela que muchos factores de riesgo genéticos para enfermedades neurológicas como el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares ejercen sus efectos dentro de estas mismas células guardianas.
«Al estudiar las enfermedades que afectan al cerebro, la mayoría de las investigaciones se han centrado en sus neuronas residentes», afirma el investigador de Gladstone, Dr. Andrew C. Yang, autor principal del nuevo estudio. «Espero que nuestros hallazgos promuevan un mayor interés en las células que forman los límites del cerebro, que podrían ser clave en enfermedades como el Alzheimer».
Los hallazgos, publicados en Neuron , abordan una antigua pregunta sobre dónde comienza el riesgo genético y sugieren que las vulnerabilidades en el sistema de defensa del cerebro pueden ser un desencadenante clave de la enfermedad.
Mapeando a los guardianes del cerebro
Durante años, estudios genéticos a gran escala han vinculado docenas de variantes de ADN a un mayor riesgo de enfermedades neurológicas como el Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis múltiple.
Sin embargo, persiste un gran misterio: más del 90 % de estas variantes no residen en los genes en sí, sino en el ADN circundante, que no contiene el código para la producción de proteínas, y que antes se consideraba «ADN basura». Estas regiones actúan como complejos reguladores de intensidad, activando o desactivando genes.
Hasta ahora, los científicos no han tenido un mapa completo de qué interruptores controlan qué genes o en qué células cerebrales específicas operan, lo que dificulta el camino desde el descubrimiento genético hasta nuevos tratamientos.
Una nueva tecnología encuentra respuestas
La barrera hematoencefálica es la primera línea de defensa del cerebro: una frontera celular formada por células de los vasos sanguíneos, células inmunes y otras células de apoyo que controlan meticulosamente el acceso al cerebro.
Sin embargo, el estudio de estas importantes células ha sido difícil, incluso con las técnicas genéticas más avanzadas del campo. Para superar esta situación, el equipo de Gladstone desarrolló MultiVINE-seq, una tecnología que aísla cuidadosamente las células vasculares e inmunitarias del tejido cerebral humano post mortem.
Esta tecnología permitió al equipo, por primera vez, mapear simultáneamente dos capas de información: la actividad genética y la configuración del regulador de intensidad (accesibilidad de la cromatina) dentro de cada célula. Los científicos estudiaron 30 muestras cerebrales de individuos con y sin enfermedades neurológicas, lo que les proporcionó una visión detallada del funcionamiento de las variantes de riesgo genético en todos los tipos principales de células cerebrales.
En estrecha colaboración con los investigadores de Gladstone, Ryan Corces, Ph.D., y Katie Pollard, Ph.D., los autores principales, Madigan Reid, Ph.D., y Shreya Menon, integraron su atlas unicelular con datos genéticos a gran escala de estudios sobre el Alzheimer, el ictus y otras enfermedades cerebrales. Esto reveló dónde se activan las variantes asociadas a la enfermedad, y se descubrió que muchas de ellas se activaban en células vasculares e inmunitarias, en lugar de neuronas.
«Antes de esto, sabíamos que estas variantes genéticas aumentaban el riesgo de enfermedad, pero desconocíamos dónde ni cómo actuaban en el contexto de los tipos de células de la barrera cerebral», afirma Reid. «Nuestro estudio demuestra que muchas de las variantes funcionan en los vasos sanguíneos y las células inmunitarias del cerebro».
Diferentes enfermedades, diferentes trastornos
Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es que las variantes de riesgo genético afectan al sistema de barrera del cerebro de formas fundamentalmente diferentes, dependiendo de la enfermedad.
«Nos sorprendió ver que los factores genéticos que provocan el ictus y el alzheimer tenían efectos tan distintos, a pesar de que ambos afectan a los vasos sanguíneos del cerebro», afirma Reid. «Esto nos indica que implican mecanismos muy distintos: debilitamiento estructural en el ictus y disfunción de la señalización inmunitaria en el alzheimer».
En el caso del accidente cerebrovascular, las variantes genéticas afectaron principalmente a los genes responsables de la integridad estructural de los vasos sanguíneos, debilitando potencialmente la estructura física de los vasos; mientras que en el Alzheimer, las variantes amplificaron los genes que regulan la actividad inmune, lo que sugiere que la inflamación hiperactiva, no la debilidad estructural, es el problema clave.
Entre las variantes asociadas al Alzheimer, una destacó. Una variante común cerca del gen PTK2B, presente en más de un tercio de la población, mostró mayor actividad en los linfocitos T, un tipo de célula inmunitaria. Esta variante potencia la expresión del gen, lo que podría promover la activación de los linfocitos T y su entrada al cerebro, acelerando la actividad de las células inmunitarias. El equipo encontró estas células inmunitarias superactivas cerca de las placas amiloides, las acumulaciones de proteína pegajosa características del Alzheimer.
«Los científicos debaten el papel de las células T y los componentes relacionados del sistema inmunitario en el Alzheimer», afirma Yang. «Aquí, proporcionamos evidencia genética en humanos de que un factor de riesgo común del Alzheimer podría actuar a través de las células T».
Curiosamente, PTK2B es una diana farmacológica conocida, y ya se están realizando ensayos clínicos contra el cáncer con terapias que inhiben su función. El nuevo estudio abre una nueva vía para investigar si estos fármacos podrían reutilizarse para la enfermedad de Alzheimer.
Ubicación, ubicación, ubicación
Los hallazgos del estudio sobre las células «guardianas» del cerebro apuntan a dos nuevas oportunidades para proteger el cerebro.
Ubicadas en la interfaz crítica entre el cerebro y el cuerpo, las células se ven continuamente influenciadas por el estilo de vida y las exposiciones ambientales, lo que podría sinergizarse con las predisposiciones genéticas y provocar enfermedades. Su ubicación también las convierte en un objetivo prometedor para futuras terapias, lo que podría permitir el desarrollo de fármacos que refuercen las defensas del cerebro desde el exterior sin necesidad de cruzar la formidable barrera hematoencefálica .
«Este trabajo pone de relieve las células vasculares e inmunitarias del cerebro», afirma Yang. «Dada su ubicación y función únicas en el establecimiento de la relación del cerebro con el cuerpo y el mundo exterior, nuestro trabajo podría dar lugar a nuevas dianas farmacológicas más accesibles e intervenciones en el estilo de vida para proteger el cerebro del exterior».
Más información: Madigan M. Reid et al., La multiómica vascular del cerebro humano elucida las asociaciones entre enfermedades y riesgo, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.001
