Un modelo de SickKids adapta señales epigenéticas de la sangre a muestras prenatales y busca reducir la incertidumbre ante variantes del ADN que todavía no pueden clasificarse
Redactor: Javier Morales O.
Editor: Valentina Ríos
Investigadores del Hospital for Sick Children de Toronto, en Canadá, desarrollaron un modelo de aprendizaje automático que podría mejorar la interpretación de variantes genéticas inciertas durante el embarazo. La herramienta convierte patrones epigenéticos identificados en sangre en señales aplicables a diferentes tejidos, incluidos los utilizados en pruebas prenatales.
El estudio, publicado en The American Journal of Human Genetics, representa una prueba de concepto. El sistema reconoció patrones vinculados con el síndrome de Down en seis tipos de tejidos prenatales y posnatales, pero todavía debe validarse para otras condiciones y completar el proceso necesario antes de incorporarse de manera generalizada a la práctica clínica.
La estrategia fue codirigida por Rosanna Weksberg, genetista clínica y científica sénior asociada de Genética y Biología del Genoma en SickKids, y Sanaa Choufani, investigadora sénior de la misma institución. El trabajo contó con apoyo de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud.
Las variantes inciertas complican el asesoramiento prenatal
La secuenciación genómica permite detectar numerosas diferencias en el ADN fetal. Algunas han sido estudiadas lo suficiente para clasificarlas como benignas o relacionadas con una enfermedad, pero otras carecen de evidencia concluyente y reciben el nombre de variantes de significado incierto.
Una variante incierta no confirma que el feto tenga o vaya a desarrollar una enfermedad. Tampoco demuestra que el cambio sea inofensivo. La categoría indica que el conocimiento disponible no permite determinar con seguridad su relevancia clínica.
Weksberg señaló que, cuando aparece una alteración nueva, aproximadamente en un tercio de los casos los profesionales no pueden establecer inicialmente si se trata de un cambio anormal o de una variación compatible con el desarrollo habitual. La cantidad de variantes identificadas crece a mayor velocidad que la evidencia disponible para interpretarlas.
Esta dificultad forma parte del recorrido que atraviesan muchas familias afectadas por enfermedades raras y demoras diagnósticas. Obtener una clasificación más precisa puede orientar el seguimiento, el asesoramiento genético y la búsqueda de información específica, pero no elimina todas las incertidumbres sobre la evolución clínica.
Las episignaturas observan cómo se regula el ADN
El nuevo método no se limita a leer la secuencia de letras del genoma. Analiza episignaturas, conjuntos característicos de marcas químicas sobre el ADN que pueden aparecer asociados con determinadas condiciones genéticas.
Una de esas modificaciones es la metilación del ADN. Estas etiquetas químicas participan en la regulación de la actividad de los genes sin cambiar la secuencia genética. Ciertos trastornos del neurodesarrollo dejan patrones de metilación reconocibles que pueden utilizarse como apoyo diagnóstico.
El laboratorio de Weksberg presentó en 2020 la plataforma EpigenCentral, diseñada para emplear episignaturas obtenidas de la sangre y ayudar a determinar si una variante genética es causante de enfermedad o probablemente benigna. Desde entonces, el grupo ha contribuido a establecer más de 60 episignaturas, la mayoría validadas clínicamente para el diagnóstico.
La aplicación prenatal encontraba una barrera importante: una episignatura observada en sangre no necesariamente funcionaba de la misma manera en líquido amniótico, placenta u otros tejidos. La metilación puede cambiar según el tipo celular, por lo que el origen de la muestra condicionaba la interpretación.
El modelo convierte señales sanguíneas en patrones independientes del tejido
El equipo utilizó aprendizaje automático para transformar episignaturas derivadas de la sangre en patrones “agnósticos al tejido”. Esto significa que el modelo intenta identificar los componentes de la señal que se conservan aunque la muestra proceda de otra parte del organismo.
La estrategia puede compararse con otras aplicaciones de inteligencia artificial aplicada al análisis de genomas, aunque el sistema de SickKids se concentra en la metilación y en la adaptación de firmas epigenéticas entre tejidos.
Para probar el concepto, los investigadores crearon primero una episignatura sanguínea a partir de muestras de 266 personas con síndrome de Down. La condición fue seleccionada porque ofrece un patrón reconocible para evaluar si el método podía conservar la señal a través de materiales biológicos diferentes.
Después entrenaron el sistema con datos públicos de metilación correspondientes a 850 personas con y sin síndrome de Down. El conjunto abarcó seis clases de tejido obtenidas en etapas prenatales y posnatales.
El modelo identificó el patrón asociado con el síndrome de Down en todos los tejidos evaluados. El resultado demostró que una señal construida inicialmente con sangre podía convertirse en una herramienta capaz de reconocer la misma condición en otras muestras.
El objetivo es interpretar variantes, no reemplazar el diagnóstico clínico
La utilidad prevista consiste en aportar una capa adicional de evidencia cuando una secuenciación prenatal encuentra una variante cuya importancia no está clara. Si la muestra presenta una episignatura compatible con una condición concreta, esa información podría contribuir a reclasificar la variante.
El modelo no sustituye la secuenciación, la ecografía, la historia familiar ni la evaluación del equipo médico. Tampoco diagnostica por sí solo todos los trastornos del neurodesarrollo. Su función potencial es integrar datos epigenéticos que hasta ahora eran difíciles de trasladar entre muestras.
La interpretación de variantes también exige considerar que distintos cambios genéticos pueden actuar de forma individual o combinada. Investigaciones sobre las interacciones entre variantes del genoma muestran por qué asignar significado clínico a una alteración aislada puede ser una tarea compleja.
Los investigadores esperan aplicar el enfoque a trastornos para los que el tejido biológicamente relevante resulta inaccesible. También plantean que, con nuevas validaciones, las firmas independientes del tejido podrían utilizarse en muestras menos invasivas, como saliva o hisopados bucales.
El síndrome de Down sirvió como prueba del método
El trabajo con síndrome de Down no significa que el modelo se encuentre ya validado para diagnosticar prenatalmente toda enfermedad genética. La condición funcionó como caso de referencia para determinar si el algoritmo podía reconocer una señal conocida en distintos tejidos.
Extender el método a otros trastornos exigirá construir y comprobar episignaturas específicas, evaluar su rendimiento en poblaciones independientes y establecer con precisión sus tasas de falsos positivos y falsos negativos.
Las posibles aplicaciones deben diferenciarse además de las investigaciones terapéuticas. Los estudios que exploran herramientas genéticas experimentales para el síndrome de Down persiguen objetivos distintos y no forman parte de esta prueba diagnóstica.
Choufani explicó que la meta del equipo es proporcionar información más detallada cuando una familia recibe la noticia de un posible trastorno del neurodesarrollo. Una clasificación más sólida puede reducir el recorrido hasta el diagnóstico, aunque no necesariamente permite predecir la intensidad de los síntomas ni todas las necesidades futuras.
Validación clínica, diversidad y supervisión siguen siendo necesarias
Antes de utilizar el modelo de forma rutinaria será necesario comprobar su funcionamiento en más condiciones, muestras y grupos poblacionales. Un algoritmo entrenado con datos limitados puede perder precisión cuando analiza personas con antecedentes genéticos diferentes a los representados durante su desarrollo.
También se requiere establecer cómo debe integrarse el resultado con los criterios clínicos vigentes. Una predicción computacional no debe presentarse como certeza absoluta ni utilizarse de forma aislada para tomar decisiones médicas de gran alcance.
El asesoramiento genético resulta especialmente importante durante el embarazo. Los profesionales deben explicar qué encontró la prueba, qué grado de evidencia respalda la clasificación, cuáles son sus limitaciones y qué evaluaciones adicionales pueden realizarse.
La precisión del lenguaje también protege a las familias. El interés actual por revisar la amplitud y los límites de los diagnósticos del neurodesarrollo recuerda que una señal genética o epigenética no describe por sí sola todas las capacidades, características y necesidades de una persona.
El avance de SickKids abre una vía para aprovechar episignaturas conocidas en tejidos antes incompatibles con ese análisis. Su valor inmediato está en demostrar que el aprendizaje automático puede conservar información diagnóstica relevante entre distintos tipos de muestra; su utilidad clínica definitiva dependerá de validaciones independientes y de una implementación supervisada.
Fuentes referenciales:
Infobae
Hospital for Sick Children de Toronto
The American Journal of Human Genetics
