Un estudio del Instituto Weizmann identificó en ratones adultos una función reguladora del gen Orthopedia sobre circuitos del hipotálamo vinculados con la respuesta al estrés y el equilibrio energético
Redactor: Camila Herrera R.
Editor: Eduardo Schmitz
Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, descubrieron que el gen Orthopedia, conocido como Otp, continúa desempeñando funciones esenciales después del desarrollo cerebral. Los experimentos realizados en ratones muestran que interviene en la coordinación de circuitos del hipotálamo relacionados con el estrés, el hambre, la actividad tiroidea y el metabolismo.
El hallazgo modifica la idea de que Otp actúa únicamente durante la formación del cerebro. Según el trabajo publicado en la revista científica Endocrinology, el mismo programa genético que contribuye a organizar las neuronas antes del nacimiento permanece activo durante la edad adulta y ayuda a conservar el equilibrio entre diferentes sistemas neuroendocrinos.
La investigación fue desarrollada por el equipo del profesor Gil Levkowitz en colaboración con el laboratorio del profesor Alon Chen. Los experimentos estuvieron dirigidos por la científica Yael Kuperman y contaron con la participación de Maayan Tahor, Tali Nahum y especialistas de distintas unidades del Instituto Weizmann.
Una desactivación selectiva del gen en ratones adultos
Eliminar Otp durante el desarrollo embrionario provoca alteraciones incompatibles con la supervivencia del ratón. Para estudiar su actividad posterior sin interferir con la formación inicial del cerebro, los científicos crearon un modelo genético condicional que les permitió desactivar el gen en grupos celulares específicos del prosencéfalo de animales adultos.
La intervención se realizó en ratones machos de dos meses mediante un sistema inducible con tamoxifeno. De esta manera, los investigadores pudieron comparar animales con un cerebro desarrollado normalmente, pero con Otp desactivado durante la adultez, frente a otros que conservaron la actividad del gen.
El análisis se concentró en el hipotálamo, una región pequeña del cerebro que integra señales internas y externas para regular el hambre, el sueño, la temperatura, la reproducción, el estrés y el gasto energético. Su papel como centro de coordinación hormonal también aparece en investigaciones sobre el circuito hipotalámico que vincula el sueño profundo con la hormona del crecimiento.
Los resultados mostraron que Otp no controla una única función. Actúa como un factor de transcripción dentro del núcleo celular, donde participa en la regulación de varios genes y ayuda a determinar qué señales hormonales deben activarse ante cambios fisiológicos o ambientales.
Otp mantiene activa la señal del hambre en las neuronas AgRP
Una imagen microscópica del hipotálamo permitió observar que la proteína producida por Otp se encuentra en las neuronas que promueven el hambre. La proteína fue identificada en verde y las neuronas en rojo; su superposición produjo el color amarillo observado por los investigadores.
Estas células producen el péptido relacionado con agutí, conocido como AgRP, una sustancia que estimula el apetito cuando el organismo necesita energía. Ya se sabía que Otp era necesario para generar estas neuronas durante el desarrollo cerebral, pero el nuevo trabajo indica que también resulta crucial en la edad adulta para mantener la expresión de AgRP.
La desactivación del gen redujo la expresión de AgRP y de otro neuropéptido relacionado con el hambre, NPY. Los animales también respondieron con menor intensidad a la grelina, una hormona producida principalmente en el aparato digestivo que comunica al cerebro la necesidad de ingerir alimentos.
La actividad de estas neuronas depende de múltiples recursos celulares. Otro estudio analizó cómo las reservas de grasa ayudan a las neuronas AgRP a regular el apetito y el equilibrio energético, lo que refuerza la complejidad biológica de los circuitos hipotalámicos.
Pese a la reducción de estas señales, los ratones comieron cantidades similares a las del grupo de control y no presentaron diferencias relevantes en el peso corporal ni en el gasto energético. Esta aparente contradicción refleja que Otp interviene simultáneamente en poblaciones neuronales con funciones diferentes e incluso opuestas.
Alteraciones metabólicas sin aumento del peso corporal
Los animales con Otp desactivado registraron una disminución de las hormonas tiroideas, una temperatura corporal más baja y concentraciones elevadas de colesterol. Aunque mantuvieron un peso parecido al de los ratones de control, acumularon una proporción mayor de grasa corporal.
El perfil metabólico estuvo asociado con una reducción de TRH, el neuropéptido hipotalámico que participa en la activación del eje encargado de regular la función de la glándula tiroides. Esta conexión ayuda a explicar por qué la alteración de un factor cerebral puede afectar procesos distribuidos por todo el organismo.
Los hallazgos también muestran que el peso corporal, considerado de manera aislada, no describe completamente el estado metabólico. Los animales no aumentaron de peso, pero sí presentaron cambios en la composición corporal, la temperatura, el colesterol y la respuesta a las señales de hambre.
La respuesta al estrés se volvió más intensa
La supresión de Otp también afectó el sistema de respuesta al estrés. Los ratones produjeron concentraciones más altas de corticosterona y otras hormonas después de situaciones estresantes. Además, mostraron conductas que los investigadores describieron como similares a la depresión, entre ellas menor capacidad para afrontar desafíos y una retirada más rápida ante las pruebas.
Estos resultados no equivalen a diagnosticar depresión humana en un animal. Las pruebas conductuales permiten estudiar componentes biológicos relacionados con la motivación y la adaptación al estrés, pero no reproducen la totalidad de una enfermedad psiquiátrica ni la experiencia subjetiva de una persona.
La relación entre estrés, cerebro y metabolismo tampoco depende exclusivamente de Otp. Diferentes hormonas, experiencias, circuitos neuronales y condiciones ambientales participan en ese equilibrio. Investigaciones sobre los efectos del ejercicio aeróbico sobre el estrés y el funcionamiento cerebral muestran que la respuesta del organismo involucra múltiples sistemas que se modifican mutuamente.
El estudio del Instituto Weizmann aporta un posible punto de unión: Otp permanece activo en células relacionadas con el estrés y en otras que controlan el eje tiroideo y el balance energético. Su alteración produjo simultáneamente respuestas hormonales exageradas y cambios metabólicos.
Un programa embrionario reutilizado durante toda la vida
Desde una perspectiva biológica, el descubrimiento muestra que el cerebro reutiliza mecanismos empleados durante su construcción. En el embrión, Otp contribuye a establecer la identidad y organización de determinadas neuronas; en el adulto, participa en la regulación de las sustancias que esas células necesitan para mantener sus funciones.
La investigación también revela que Otp no funciona como un interruptor sencillo. Puede favorecer la producción de péptidos que estimulan el hambre y, al mismo tiempo, intervenir en células que promueven el gasto energético. Su papel parece consistir en sostener el equilibrio entre redes con acciones contrapuestas.
Los autores consideran que esta función puede ayudar a investigar si algunas alteraciones metabólicas o de adaptación al estrés se originan durante el desarrollo o aparecen cuando los mecanismos reguladores dejan de funcionar correctamente en etapas posteriores.
El hallazgo todavía no constituye un tratamiento
Los resultados proceden de ratones machos y no demuestran que la manipulación de Otp sea segura o eficaz en seres humanos. Tampoco identifican un medicamento capaz de modificar selectivamente sus funciones. Intervenir directamente sobre el gen podría afectar diversos circuitos al mismo tiempo y generar consecuencias difíciles de prever.
Una posible línea futura consistiría en estudiar ramas específicas de la red regulada por Otp, en lugar de activar o bloquear todo el sistema. Para ello será necesario determinar cómo opera en células concretas, comprobar si sus funciones se conservan en hembras y evaluar su relevancia en tejidos y modelos humanos.
La importancia inmediata del trabajo reside en proporcionar una nueva explicación molecular para la coordinación entre el cerebro y el cuerpo. Otp aparece como un integrador neuroendocrino que ayuda a mantener la respuesta adaptativa al estrés, las señales de hambre, la función tiroidea y el equilibrio metabólico durante la vida adulta.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Instituto Weizmann de Ciencias
Endocrinology
