Los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el VIH se han visto frenados por la dificultad de obtener anticuerpos neutralizantes que actúen sobre las localizaciones correctas de las diversas variantes del VIH. Los anticuerpos neutralizantes son proteínas producidas por el sistema inmunitario que se unen a virus, bacterias u otros patógenos y bloquean su actividad.
por Justin Jackson , Phys.org
La mayoría de los enfoques actuales se basan en trímeros de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 (Env), estructuras presentes en la superficie viral esenciales para la adhesión y la entrada en las células huésped. Estos esfuerzos se han centrado en la creación de trímeros de Env estables y de tipo nativo que imitan fielmente la espícula funcional del virus, actuando como diana de entrenamiento para anticuerpos neutralizantes que, potencialmente, podrían atacar regiones conservadas compartidas por una amplia gama de variantes del VIH.
Diversos obstáculos moleculares complejos han impedido que estas vacunas funcionen como se desea. Si bien los trímeros de tipo nativo generan anticuerpos, no son neutralizantes y tienden a atacar partes de la base del trímero Env que no detienen las funciones de adhesión y entrada.
Se han publicado dos nuevos estudios en Science Translational Medicine con resultados de pruebas de vacunas contra el VIH basadas en ARNm.
Un equipo dirigido por científicos del Instituto de Investigación Scripps diseñó una vacuna contra el VIH codificada con ARNm que dirige las respuestas inmunes lejos de los objetivos no neutralizantes y hacia los sitios de unión y entrada.
En el estudio, » La vacunación con un trímero de envoltura del VIH unido a la membrana codificado por ARNm induce anticuerpos neutralizantes en modelos animales «, los investigadores diseñaron y compararon versiones administradas por ARNm de un trímero de envoltura del VIH estabilizado (BG505 MD39.3) tanto en forma soluble como unida a la membrana para evaluar su capacidad para guiar las respuestas inmunes hacia los sitios deseados.
En la versión soluble, se instruye a las células para que produzcan trímeros de Env del VIH, que secretan al espacio extracelular tras la traducción. Estas proteínas no están ancladas a la membrana celular y flotan libremente.
Las instrucciones celulares para la versión unida a la membrana producen trímeros Env del VIH anclados a la membrana, donde las proteínas trímeras permanecen fijadas a la superficie de las células a través de un dominio transmembrana.
Los resultados del trímero de la envoltura del VIH unido a la membrana provocaron respuestas de anticuerpos neutralizantes tanto en conejos como en primates (macacos rhesus), superando a la versión soluble del mismo antígeno.
Los análisis de células T revelaron respuestas robustas de células T CD4 + en ambos grupos de ARNm. Se detectaron respuestas de células T CD8 + en la mayoría de los animales que recibieron inmunizaciones con ARNm unido a la membrana, con escasas o nulas en la versión soluble, y las uniones de células B de memoria fuera del objetivo fueron menos frecuentes. Las muestras de médula ósea tomadas casi un año después de la inmunización mostraron células plasmáticas persistentes específicas de Env.
Un ensayo dirigido por el Centro Oncológico Fred Hutchinson proporciona la primera evidencia en humanos de que las vacunas contra el VIH basadas en ARNm pueden generar anticuerpos neutralizantes. Los resultados mostraron que los trímeros de la envoltura del VIH codificados por ARNm y anclados a la membrana desencadenaron respuestas de anticuerpos neutralizantes en la mayoría de los receptores.
En el ensayo clínico en humanos » La vacunación con trímeros de la envoltura del VIH anclados a la membrana codificados por ARNm generó anticuerpos neutralizantes de nivel 2 en un ensayo clínico de fase 1 «, los investigadores diseñaron tres constructos de vacuna que codifican trímeros de la envoltura del VIH estabilizados, ya sea en forma soluble o unida a la membrana. Una tercera versión incluyó una mutación knock-out de unión a CD4 para reducir los cambios conformacionales no deseados en los trímeros.
En este estudio, 108 adultos VIH negativos de entre 18 y 55 años, en 10 centros de EE. UU., recibieron tres dosis de uno de seis regímenes. Tres inmunizaciones con trímeros anclados a la membrana generaron anticuerpos neutralizantes en el 80 % de los receptores. Las respuestas neutralizantes aparecieron después de la segunda dosis y aumentaron en magnitud tras la tercera.
Los títulos de anticuerpos séricos se mantuvieron detectables seis meses después de la vacunación final. Las respuestas de anticuerpos de unión a epítopos no básicos fueron mayores en este grupo, con una mayor frecuencia de unión de linfocitos B de memoria a las partes neutralizantes del trímero Env, responsables de las funciones de adhesión y entrada.
Se detectó una señal de seguridad, ya que el 6,5 % de los participantes desarrolló urticaria crónica leve a moderada. Todas las versiones de la vacuna estuvieron implicadas. La mayoría de los síntomas se resolvieron o mejoraron con antihistamínicos orales, aunque dos participantes mantuvieron los síntomas durante más de 32 meses. Un evento adverso grave relacionado con la urticaria requirió hospitalización breve.
Los autores concluyen que las vacunas de ARNm que codifican trímeros del VIH anclados a la membrana indujeron eficazmente anticuerpos neutralizantes autólogos de nivel 2 (una forma resistente del VIH), respuestas duraderas de células B de memoria y actividad de células T CD4 + .
Si bien los anticuerpos obtenidos hasta la fecha siguen siendo en gran medida específicos de cada cepa, los hallazgos de las dos publicaciones representan importantes avances iterativos en el desarrollo de vacunas contra el VIH mediante tecnología de ARNm. Alcanzar la verdadera cobertura del VIH requerirá investigación adicional para lograr una mayor potencia neutralizante.
Más información: Parham Ramezani-Rad et al., La vacunación con un trímero de la envoltura del VIH, codificado por ARNm y unido a la membrana, induce anticuerpos neutralizantes en modelos animales, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adw0721.
K. Rachael Parks et al., La vacunación con trímeros de la envoltura del VIH, codificados por ARNm y unidos a la membrana, generó anticuerpos neutralizantes de nivel 2 en un ensayo clínico de fase 1, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady6831 .
