Los fibroblastos, células que reparan el daño cardíaco , podrían causar un ciclo de endurecimiento y cicatrización en ciertas afecciones cardíacas.
por Thatcher Heldring, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
La miocardiopatía dilatada , una de las principales causas de insuficiencia cardíaca , se ha considerado originada por células musculares cardíacas defectuosas. Sin embargo, el corazón es un sistema complejo de tipos celulares que interactúan entre sí.
Un estudio publicado en Science ha reexaminado el papel de los fibroblastos y ha descubierto que podrían contribuir al trastorno.
«Observamos que los fibroblastos, por lo demás normales, no secretaban simplemente proteínas de la matriz extracelular como lo hacen en casi todas las demás enfermedades», explicó la autora principal, Jen Davis, profesora asociada de bioingeniería en la Facultad de Medicina y la Facultad de Ingeniería de la Universidad de Washington. «En cambio, utilizaban sus propios cuerpos celulares para mantener unido el corazón, lo que provocaba la rigidez del órgano. A medida que el corazón se debilitaba y aumentaba de tamaño, comenzaban a producir cantidades excesivas de fibrosis».
El equipo demostró que la desactivación de una vía de señalización en los fibroblastos rebeldes restableció la función cardíaca en modelos de laboratorio. Este hallazgo podría tener implicaciones terapéuticas .
En la miocardiopatía dilatada, el corazón tiene dificultades para bombear eficazmente. La enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas en todo el mundo, lo que la convierte en una de las formas hereditarias más comunes de insuficiencia cardíaca. Los tratamientos eficaces siguen siendo difíciles de encontrar.
Hace casi una década, investigadores de la Universidad de Washington comenzaron a estudiar cómo los fibroblastos contribuyen al mantenimiento cardiovascular. Cuando el corazón sufre una lesión, los fibroblastos entran en acción. Secretan proteínas que crean una cicatriz para mantener el corazón intacto.
Esta fibrosis se consideraba un efecto secundario, más que una causa principal, de afecciones como la miocardiopatía dilatada. Sin embargo, las últimas investigaciones revelan que los fibroblastos no solo realizan un control rutinario de daños, sino que podrían estar agravando el problema.
El Laboratorio Davis del Instituto de Células Madre y Medicina Regenerativa modificó genéticamente células musculares cardíacas en ratones para que expresaran una mutación asociada con la miocardiopatía dilatada. Este enfoque reveló la interacción entre diversos componentes biológicos de la fibrosis, como las células musculares, los fibroblastos y la matriz extracelular, así como las señales mecánicas que emanan de la expansión y la contracción del corazón.
Varios otros laboratorios de la UW —los de Mike Regnier, Farid Moussavi-Harami, Nate Sniadecki y Cole DeForest— colaboraron. Los coautores principales del artículo son Ross Bretherton, exestudiante de posgrado cotutorizado por Davis y DeForest, y Bella Reichardt, quien completó su doctorado en el Laboratorio Davis.
El Laboratorio de Biomecánica Celular utilizó herramientas como tejidos cardíacos diseñados e hidrogeles sintéticos que les dieron un control preciso sobre el entorno celular.
«Pudimos ver el patrón con claridad», dijo Reichardt. «Observamos que los fibroblastos empezaban a remodelar la matriz extracelular, que el corazón se volvía más rígido como resultado, y que esto retroalimentaba más problemas en las células musculares, lo que agravaba la cicatrización. Simplemente se repetía en un círculo vicioso».
Reichardt añadió: «Contábamos con otro ratón genéticamente modificado en el que pudimos inhibir la vía de señalización P38 en los fibroblastos y detener tanto la expansión de la población de fibroblastos como la aparición tardía de la formación de cicatrices, lo que también previno parte del deterioro tanto en el miocito como a nivel cardíaco. Esto abre la posibilidad de que, si los médicos pudieran intervenir en una etapa temprana, podrían prevenir parte de la pérdida de función asociada con la cardiopatía».
En el Centro de Investigación Muscular Traslacional, el equipo de Regnier realizó análisis funcionales multiescala de la biomecánica de la fibrosis a nivel de proteínas, células y órganos completos.
«Vemos una vez más que las señales mecánicas son la causa de todos los problemas», señaló Davis. «Cuando el corazón se expande, se llena de sangre. Creemos que los fibroblastos intentan evitar la sobreexpansión para evitar que el globo explote».
A los pacientes con miocardiopatía dilatada se les suelen recetar medicamentos para la insuficiencia cardíaca. Algunos se benefician de fármacos que aumentan la capacidad contráctil de la miosina, la proteína que bombea el corazón. Si bien estas intervenciones pueden ayudar a controlar los síntomas, no detienen la cicatrización ni curan la enfermedad.
«Nuestros datos muestran que tratar únicamente las células musculares no será suficiente para los pacientes con miocardiopatía dilatada», afirmó Davis. «Es fundamental abordar también los fibroblastos».
«La mayoría de las enfermedades cardíacas presentan una respuesta fibrótica que puede ser perjudicial», afirmó el Dr. Moussavi-Harami, cardiólogo de UW Medicine. «Sin embargo, no disponemos de muchas terapias para abordarla. La singularidad de este estudio radica en que demostramos una mejora funcional al inhibir la vía p38 que impulsa la fibrosis. Creo que esta estrategia, en combinación con otras terapias como los activadores de la miosina, podría ser beneficiosa para pacientes con miocardiopatías genéticas como la miocardiopatía dilatada (MCD).»
Moussavi-Harami imagina que algún día los pacientes podrían ser clasificados según su nivel de fibrosis (alto, medio o bajo) para orientar tratamientos personalizados.
Más información: Ross C. Bretherton et al., La prevención de la expansión de fibroblastos inducida por hipocontractilidad alivia la miocardiopatía dilatada, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv9157
