La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer agresivo que afecta la sangre y la médula ósea y progresa rápidamente, por lo que el tratamiento inmediato es esencial. Si bien la quimioterapia y los fármacos dirigidos han mejorado los resultados en algunos pacientes, muchas formas de LMA siguen siendo resistentes al tratamiento y las recaídas son frecuentes.
Un nuevo estudio arroja luz sobre por qué ciertos tipos de LMA son tan difíciles de tratar y cómo se podrían mejorar los resultados de los pacientes. Investigadores japoneses, incluyendo científicos de la Universidad de Chiba, han descubierto que una enzima epigenética llamada SETD1B desempeña un papel crucial en el desarrollo de una forma particularmente agresiva de LMA, especialmente en pacientes con la mutación FLT3-ITD (duplicación interna en tándem de la tirosina quinasa 3 similar a Fms), un cambio genético asociado con un mal pronóstico y altas tasas de recaída.
Los investigadores creen que al apuntar a SETD1B, podría ser posible desarrollar tratamientos más efectivos que eviten que las células de leucemia se multipliquen.
El estudio fue dirigido por el profesor asociado Takayuki Hoshii e incluyó al Dr. Shintaro Izumi y al profesor Atsushi Kaneda de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba (Japón). Los hallazgos se publicaron en línea en la revista Leukemia .
Los pacientes con LMA, especialmente con la mutación FLT3-ITD, suelen tener una respuesta deficiente a las terapias actuales. Nuestros hallazgos indican que la proteína reguladora epigenética SETD1B favorece la proliferación celular agresiva en la LMA al promover la expresión oncogénica de MYC, afirma el Dr. Hoshii.
Investigaciones anteriores han demostrado que se detectan mutaciones de FLT3-ITD en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) reordenada de linaje mixto (MLL-r), un subtipo de leucemia caracterizado por anomalías genéticas.
Las células de LMA con MLL-r presentan altos niveles de trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3), una modificación epigenética que afecta la activación o desactivación de los genes sin modificar la secuencia del ADN. Si bien se ha establecido la relación entre la LMA con MLL-r y H3K4me3, la asociación entre FLT3-ITD y H3K4me3 sigue sin estar clara.
Utilizando herramientas avanzadas de detección genética, el equipo identificó a Setd1b como el gen responsable de producir una proteína que agrega grupos metilo a la histona H3 en la lisina 4, lo que resulta en la modificación epigenética H3K4me3 y la regulación positiva de los genes Myc, que desempeñan un papel fundamental en la regulación del crecimiento, la división y el metabolismo celular y pueden contribuir al desarrollo del cáncer si se alteran.
Para comprender la función de SETD1B, los investigadores realizaron un cribado CRISPR y posteriormente modificaron genéticamente células leucémicas con versiones alteradas de SETD1B, eliminando específicamente su dominio catalítico , que es la parte activa de la proteína responsable de la modificación epigenética del ADN. Posteriormente, utilizaron la secuenciación de ARN y el mapeo de la cromatina para identificar los genes y las vías más afectados.
Sus experimentos revelaron que la eliminación del dominio catalítico de SETD1B ralentizó significativamente el crecimiento del cáncer, especialmente en células leucémicas con mutaciones en FLT3-ITD o Nras G12D . También provocó una disminución de la actividad de los genes en la vía MYC. Esto sugiere que, sin la función epigenética de SETD1B, MYC no puede mantenerse completamente activo, lo que debilita la capacidad de las células cancerosas para crecer y dividirse.
«La amplitud de H3K4me3 es crucial para la consistencia transcripcional, y la expresión de MYC parece depender en gran medida tanto de la calidad como de la cantidad de la elongación transcripcional», afirma el Dr. Hoshii.
«Comprender el papel de SETD1B en el mantenimiento de esta marca epigenética es fundamental para desarrollar biomarcadores y terapias para subtipos de leucemia y otros cánceres inducidos por MYC».
Curiosamente, cuando los investigadores reintrodujeron el gen Myc en las células de leucemia que carecían de SETD1B, las células cancerosas comenzaron a crecer nuevamente, pero sólo parcialmente, lo que sugiere que SETD1B desempeña un papel más amplio en la actividad de promoción del cáncer de MYC.
Este descubrimiento abre el camino a nuevas estrategias de tratamiento. Al actuar sobre SETD1B o sus funciones epigenéticas, los científicos podrían desarrollar terapias especialmente eficaces para pacientes con mutaciones en FLT3-ITD. Como posible siguiente paso, los investigadores señalan la quetocina, un compuesto existente que inhibe las enzimas relacionadas con SETD1B.
Esto podría servir de base para desarrollar fármacos más selectivos dirigidos a SETD1B. Medir la actividad de SETD1B en pacientes también podría ayudar a los médicos a predecir quiénes se beneficiarían más de estas terapias.
A medida que continúa la búsqueda de mejores tratamientos, este estudio revela cómo apuntar a la maquinaria epigenética del cáncer podría proporcionar una nueva estrategia para tratar la enfermedad, dando esperanza a los pacientes con formas agresivas de LMA.
Más información: Shintaro Izumi et al., Regulación de la amplitud de H3K4me3 y la expresión de MYC por el dominio catalítico SETD1B en la leucemia con reordenamiento de MLL, Leukemia (2025). DOI: 10.1038/s41375-025-02638-y
Leyenda: Este modelo ilustra cómo SETD1B promueve la expansión de las marcas epigenéticas H3K4me3 y aumenta la expresión de MYC, impulsando el crecimiento celular independiente de citocinas en la LMA con mutación de FLT3. Crédito: Dr. Takayuki Hoshii / Universidad de Chiba, Japón .nature.com/articles/s41375-025-02638-y
