El avance en terapias dirigidas contra la proteína β-amiloide (lecanemab, donanemab) ha abierto un nuevo camino en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los expertos coinciden en que el amiloide es solo una parte del rompecabezas. La acumulación y propagación patológica de la proteína tau fosforilada se correlaciona más estrechamente con el deterioro cognitivo y la progresión clínica.
Redacción Mundo de la Salud
En este contexto, una nueva generación de anticuerpos monoclonales anti-tau está en desarrollo, con el objetivo de frenar la propagación de agregados tau entre neuronas y ralentizar el curso de la enfermedad.
La lógica detrás de atacar tau 🧬
- El depósito de amiloide suele ocurrir primero, pero la diseminación de ovillos neurofibrilares de tau predice mejor el deterioro clínico.
- Bloquear la transmisión de tau patológica entre neuronas podría interrumpir la cascada neurodegenerativa.
- A diferencia de los antiamiloides, los anti-tau buscan actuar en fases más avanzadas, cuando los síntomas ya son clínicos.
Anticuerpos en desarrollo 🔬
- Semorinemab (Genentech/Roche):
- Ensayos iniciales en Alzheimer leve a moderado mostraron seguridad, pero resultados limitados en eficacia global.
- En análisis de subgrupos, algunos pacientes con deterioro leve presentaron ralentización del declive cognitivo.
- Tilavonemab (AbbVie):
- Dirigido contra la región N-terminal de tau.
- Ensayos fase 2 no alcanzaron los objetivos primarios, pero aportaron información clave sobre biomarcadores de progresión.
- Gosuranemab (Biogen):
- Ensayos fase 2 interrumpidos por falta de eficacia en PSP (parálisis supranuclear progresiva) y Alzheimer.
- Aun así, abrió la puerta a combinaciones con terapias antiamiloide.
- Otros candidatos (fase temprana):
- Anticuerpos más selectivos frente a conformaciones patológicas específicas de tau.
- Estrategias combinadas: anti-tau + antiamiloide para atacar ambas proteínas patológicas.
Retos y aprendizajes ⚠️
- Heterogeneidad de tau: las distintas isoformas y patrones de propagación dificultan el diseño de anticuerpos universales.
- Eficacia clínica modesta: hasta ahora, los anti-tau no han demostrado el mismo impacto que los antiamiloides.
- Biomarcadores clave: el desarrollo de pruebas de sangre (p-tau217, p-tau231) permite seleccionar mejor a los pacientes y medir respuesta terapéutica.
El futuro: terapias combinadas 🌐
Los especialistas plantean que el futuro del tratamiento del Alzheimer podría ser similar al del cáncer o el VIH: combinaciones de fármacos que actúen en distintas fases y mecanismos (amiloide, tau, neuroinflamación, metabolismo sináptico).
Los anticuerpos anti-tau aún no han demostrado eficacia contundente, pero su desarrollo aporta conocimiento esencial y podría convertirse en la segunda ola de terapias modificadoras de la enfermedad.
Referencias
- Boxer, A.L. et al. (2022). Semorinemab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease: results of a phase 2 trial. Alzheimer’s Research & Therapy.
- Novak, P. et al. (2021). Gosuranemab in progressive supranuclear palsy: lessons for tau immunotherapy. Movement Disorders.
- Wang, Y. et al. (2023). Tau-targeting therapies in Alzheimer’s disease: current status and future directions. Nature Reviews Neurology.
- Cummings, J. et al. (2024). Pipeline of disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia.
