¿Puede un pequeño pez ayudar a identificar posibles tratamientos para una enfermedad hereditaria ultrarrara detectada en un niño de Alabama? Esta enfermedad genética, conocida como XMEA, debilita progresivamente los músculos y puede afectar el hígado y el corazón. XMEA significa miopatía ligada al cromosoma X con autofagia excesiva. Hasta marzo de 2024, solo se habían detectado 33 casos en todo el mundo.
por Jeff Hansen, Universidad de Alabama en Birmingham
Después de que la secuencia de ADN del genoma del niño mostró una mutación en el gen VMA21, una de las causas conocidas de XMEA, el neurólogo pediátrico Michael Lopez, MD, Ph.D. de la Universidad de Alabama en Birmingham y del Children’s of Alabama, remitió a la familia al Centro de Modelado Animal de Precisión de la UAB, o C-PAM.
En C-PAM y en colaboración con un grupo canadiense, la investigación dirigida por Matthew Alexander, Ph.D., Departamento de Pediatría de la UAB, División de Neurología Pediátrica, y Jim Dowling, MD, Ph.D., Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, creó un modelo preclínico de XMEA en pez cebra mutando el gen del pez que es análogo a VMA21.
Si bien este pequeño pez rayado es común en acuarios domésticos, el pez cebra también es un valioso modelo animal para enfermedades humanas debido a su rápido crecimiento , el gran tamaño de puesta y la fácil manipulación genética. Además, son transparentes como larvas.
En un estudio publicado en EMBO Molecular Medicine , Alexander y Dowling demuestran que su pez cebra mutante presenta debilitamiento muscular y otros síntomas similares a los de la enfermedad XMEA humana. Con este sencillo modelo, pudieron probar 30 fármacos clínicamente probados e identificar dos que mejoraron significativamente los síntomas de XMEA en el pez cebra. Actualmente, estudian la mutación VMA21 en un modelo mamífero, el ratón, para impulsar la investigación hacia un posible tratamiento clínico.
«Hemos establecido el primer modelo animal preclínico de XMEA y hemos determinado que este modelo reproduce fielmente la mayoría de las características de la enfermedad humana», afirmó Alexander. «Por lo tanto, es ideal para establecer los patomecanismos de la enfermedad e identificar terapias».
Los investigadores utilizaron CRISPR-Cas9, a menudo llamado tijeras moleculares para ADN, para crear dos mutantes: una mutación por cambio de marco causada por la eliminación de un par de bases y un codón de parada prematuro creado durante la eliminación de 14 pares de bases y la inserción de 21. Ambas mutaciones de pérdida de función redujeron los niveles de proteína VMA21.
Ambos mutantes mostraron cambios consistentes con una estructura y función muscular alteradas, como una menor longitud corporal y vejigas natatorias no infladas. Presentaban una capacidad reducida para alejarse nadando de un estímulo, dedicaban menos tiempo a nadar y recorrían menos distancias en comparación con los peces cebra salvajes.
El cambio celular clave en la XMEA humana es el deterioro de la autofagia, el sistema de reciclaje celular. La autofagia ocurre en orgánulos celulares llamados lisosomas, que necesitan acidificarse para activar las proteasas que degradan las proteínas y las reciclan en nuevas proteínas. Al igual que en la XMEA humana, los lisosomas de los peces mutantes mostraron una incapacidad para acidificarse, y las células musculares presentaron vacuolas características (estructuras cerradas y llenas de líquido). Al igual que en los pacientes humanos con XMEA, los peces también presentaron patologías hepáticas y cardíacas.
A diferencia de la XMEA humana, que puede variar de síntomas leves a moderados como una enfermedad progresiva, los peces mutantes mostraron reducciones severas en su esperanza de vida , presumiblemente debido a una pérdida más completa de la función VMA en comparación con los pacientes humanos.
Dado que los peces tenían la autofagia deteriorada y no existen terapias para los pacientes con XMEA, los investigadores probaron 30 compuestos inhibidores de la autofagia clínicamente probados de la biblioteca de fármacos Selleckchem en los peces XMEA.
Tras analizar las nidadas para detectar cambios en la birrefringencia muscular (un cambio en la refracción de la luz polarizada que indica una menor organización muscular), el equipo identificó nueve compuestos que redujeron la birrefringencia anormal y prolongaron la supervivencia de los peces. Las pruebas a largo plazo de los nueve compuestos para evaluar la mejora de la supervivencia y la natación mostraron que la edaravona y el LY294002 tuvieron los mayores efectos terapéuticos.
«Resulta emocionante descubrir que varios antagonistas de la autofagia podrían mejorar aspectos del fenotipo VMA21 del pez cebra, y dos compuestos en particular mejoraron el fenotipo en múltiples dominios de birrefringencia, función motora y supervivencia», afirmó Alexander. «El hecho de que múltiples moduladores de la autofagia mejoraran aspectos del fenotipo respalda el importante papel de la autofagia en el proceso patológico y refuerza la validez y la posible aplicabilidad de los hallazgos a los pacientes».
Los coautores del estudio con Alexander y Dowling son Lily Huang, Rebecca Simonian y Lacramioara Fabian, del Hospital para Niños Enfermos; y Michael A. Lopez, Muthukumar Karuppasamy, Veronica M. Sanders y Katherine G. English, del Departamento de Pediatría de la UAB, División de Neurología Pediátrica.
Más información: Lily Huang et al., Miopatía ligada al cromosoma X con autofagia excesiva: caracterización y evaluación terapéutica en un modelo de pez cebra, EMBO Molecular Medicine (2025). DOI: 10.1038/s44321-025-00204-8
Leyenda: Crédito: EMBO Molecular Medicine (2025). DOI: 10.1038/s44321-025-00204-8u
