Investigadores de Cedars-Sinai identificaron el papel protector de UBE2N frente a la progresión de la enfermedad hepática metabólica en modelos preclínicos
Redacción: Redacción Mundo de la Salud
Editor: Karem Díaz S.
Un equipo internacional de investigadores codirigido por Cedars-Sinai Health Sciences University, en Estados Unidos, identificó un mecanismo celular que podría ayudar a explicar por qué algunas formas de enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica progresan hacia inflamación, fibrosis y daño más grave. El trabajo señala a la enzima UBE2N como una pieza importante en la eliminación de mitocondrias deterioradas y el mantenimiento de la estabilidad de las células del hígado.
La investigación, publicada en Nature Metabolism, encontró que los niveles de UBE2N disminuyen en hepatocitos humanos y de ratón afectados por esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, conocida como MASH. Cuando los científicos redujeron experimentalmente esta enzima en ratones, la enfermedad y la fibrosis empeoraron; cuando aumentaron su expresión, disminuyeron la acumulación de grasa, la inflamación y la cicatrización hepática.
Los resultados son preclínicos y no demuestran que aumentar UBE2N constituya actualmente un tratamiento para pacientes. Sin embargo, permiten identificar un mecanismo molecular que podría convertirse en objeto de futuras investigaciones terapéuticas para impedir que la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, o MASLD, avance hacia formas más graves.
UBE2N ayuda al hígado a retirar mitocondrias dañadas
Las mitocondrias producen buena parte de la energía utilizada por las células, pero cuando se deterioran necesitan ser retiradas mediante mecanismos especializados. Uno de ellos es la mitofagia, un proceso selectivo mediante el cual la célula identifica y elimina mitocondrias defectuosas antes de que su acumulación contribuya al estrés y al daño celular.
El estudio determinó que UBE2N participa en este sistema de limpieza. La enzima favorece una modificación molecular de la proteína p62 que facilita su desplazamiento hacia las mitocondrias dañadas y contribuye a su eliminación mediante mitofagia. La importancia de estos sistemas de control celular también aparece en investigaciones recientes sobre la eliminación de mitocondrias deterioradas en tejidos con elevadas demandas energéticas.
Cuando UBE2N escasea, el mecanismo cambia. Los investigadores observaron acumulación de p62 en el citoplasma, alteraciones en la eliminación de las mitocondrias y activación excesiva de NRF2. Esta secuencia favoreció un proceso inflamatorio de muerte celular denominado PANoptosis y agravó el daño hepático en los modelos experimentales.
El hallazgo amplía el conocimiento sobre las funciones de las mitocondrias más allá de la producción de energía. Otros trabajos han mostrado que estos orgánulos participan en mecanismos de señalización y defensa celular, como explica una investigación sobre el papel de las mitocondrias en la respuesta frente a infecciones bacterianas.
La pérdida de UBE2N agravó la MASH y la fibrosis
Para estudiar la función de la enzima, los investigadores utilizaron diferentes aproximaciones experimentales, entre ellas análisis de hepatocitos humanos, cultivos celulares y modelos de ratón sometidos a condiciones capaces de inducir enfermedad hepática metabólica.
La eliminación específica de Ube2n en los hepatocitos agravó la MASH inducida mediante dieta occidental y aumentó la fibrosis. El equipo relacionó este deterioro con una mitofagia insuficiente y con una mayor muerte celular.
El experimento inverso proporcionó otra pista importante. Cuando los investigadores restauraron UBE2N hasta niveles normales en el hígado de ratones, observaron reducciones en la acumulación de grasa, la inflamación y la fibrosis, además de una recuperación de procesos relacionados con la homeostasis hepática.
“La enzima UBE2N parece proteger al hígado de la inflamación y el daño asociados con MASH al ayudar a eliminar mitocondrias dañadas y favorecer la degradación de grasa”, explicó Ekihiro Seki, profesor de Medicina y Ciencias Biomédicas de Cedars-Sinai y coautor de correspondencia del estudio.
De MASLD a una enfermedad hepática más agresiva
La MASLD se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa en el hígado asociada a alteraciones metabólicas y mantiene una estrecha relación con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. La enfermedad puede permanecer durante años sin síntomas evidentes, aunque una proporción de pacientes desarrolla inflamación y daño celular compatibles con MASH.
La progresión es relevante porque la inflamación persistente puede favorecer fibrosis, cirrosis y deterioro de la función hepática. Mundo de la Salud ha abordado previamente los factores metabólicos y hábitos relacionados con la progresión del hígado graso, una enfermedad cuya elevada prevalencia la ha convertido en un importante desafío sanitario.
La alimentación también forma parte de los factores modificables asociados a la salud hepática. Un estudio anterior encontró una asociación entre el consumo habitual de determinadas bebidas y el riesgo de MASLD, analizado en una investigación sobre bebidas azucaradas, edulcorantes y enfermedad hepática.
El nuevo trabajo no evalúa intervenciones dietéticas ni propone modificar hábitos concretos a partir de UBE2N. Su aportación se sitúa en un nivel diferente: explicar qué ocurre dentro de los hepatocitos cuando fallan determinados mecanismos encargados de conservar la integridad de las mitocondrias.
Una posible diana para futuras terapias contra la MASH
El estudio también analizó con mayor detalle la relación entre UBE2N y p62, una proteína que interviene en diferentes procesos de degradación y señalización celular. Los experimentos mostraron que la acumulación anormal de p62 desempeñaba un papel importante en las alteraciones provocadas por la deficiencia de UBE2N.
Cuando los investigadores eliminaron adicionalmente el gen responsable de p62 en los modelos con deficiencia de Ube2n, algunas de las alteraciones patológicas disminuyeron. Este resultado proporcionó una prueba de concepto de que el eje molecular UBE2N-p62 podría contener posibles dianas para investigar nuevos tratamientos.
La búsqueda de terapias para la enfermedad hepática metabólica se desarrolla actualmente desde diferentes frentes. Entre ellos se encuentran los medicamentos dirigidos al metabolismo y la pérdida de peso; investigaciones previas han evaluado, por ejemplo, el efecto de la semaglutida en pacientes con enfermedad hepática metabólica.
También se investigan mecanismos relacionados con el metabolismo de los lípidos. Un trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III describió cómo el calcio mitocondrial regula la movilización de grasa para producir energía, otro ejemplo de la creciente atención científica a la interacción entre mitocondrias y metabolismo.
El hallazgo todavía debe trasladarse a estudios clínicos
Los resultados con UBE2N no significan que exista un nuevo medicamento disponible contra MASH. Los experimentos que demostraron reducción de grasa, inflamación y fibrosis mediante la restauración de la enzima se realizaron en modelos preclínicos, por lo que todavía será necesario determinar si el mecanismo puede manipularse de manera segura y eficaz en seres humanos.
Shelly Lu, directora de la División Karsh de Gastroenterología y Hepatología de Cedars-Sinai, señaló que futuras investigaciones podrán estudiar si potenciar esta vía protectora complementa los tratamientos existentes, ayuda a identificar a los pacientes con mayores posibilidades de beneficiarse o conduce al desarrollo de nuevas estrategias contra la enfermedad avanzada.
La investigación aporta así una explicación molecular de cómo el deterioro de los sistemas de limpieza mitocondrial puede contribuir a transformar el estrés metabólico en inflamación, muerte celular y fibrosis. UBE2N aparece como un regulador de ese equilibrio, pero convertir el descubrimiento en una intervención médica requerirá nuevas etapas de investigación preclínica y, posteriormente, estudios en pacientes.
Fuentes referenciales:
Nature Metabolism
Cedars-Sinai Health Sciences University
PubMed
