Un ensayo clínico desarrollado en Italia demuestra que tres pacientes con síndrome de Crigler-Najjar conservaron la respuesta a un tratamiento experimental. Dos pudieron abandonar la fototerapia y un tercero redujo su utilización.
Redacción: Redacción Mundo de la Salud
Editor: Eduardo Schmitz
Una terapia génica experimental ha mantenido sus beneficios durante cuatro años en tres pacientes con síndrome de Crigler-Najjar, una enfermedad hereditaria extremadamente rara que impide al hígado eliminar adecuadamente la bilirrubina. Los resultados, obtenidos en el Hospital Papa Giovanni XXIII de Bérgamo, Italia, fueron publicados el 5 de noviembre de 2026 en la revista científica New England Journal of Medicine y aportan nuevas evidencias sobre la duración del efecto de un tratamiento que busca corregir directamente el defecto genético responsable de la enfermedad.
Los tres participantes recibieron una dosis terapéutica de GNT0003, un medicamento experimental desarrollado por la organización francesa Généthon dentro del consorcio internacional CureCN. Cuatro años después de su administración, dos pacientes continuaban sin necesitar fototerapia, mientras que el tercero mantenía una respuesta parcial que le permitía reducir la exposición a la luz utilizada para controlar la enfermedad.
Los investigadores también comprobaron que las concentraciones de bilirrubina permanecían por debajo del umbral asociado con el riesgo de toxicidad neurológica en los tres pacientes tratados con la dosis más alta.
La importancia del resultado reside en la persistencia de los beneficios tras una única administración. Sin embargo, el seguimiento corresponde a un número muy reducido de personas y todavía no permite afirmar que el tratamiento produzca una curación permanente ni que resulte eficaz en todos los pacientes con esta enfermedad.
Una enfermedad genética que altera la eliminación de bilirrubina
El síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno congénito del metabolismo de la bilirrubina, una sustancia amarillenta que se produce durante la degradación normal de los glóbulos rojos.
En condiciones habituales, el hígado transforma la bilirrubina mediante procesos enzimáticos que permiten facilitar su eliminación del organismo. En las personas con esta enfermedad, una alteración genética compromete la actividad de la enzima UGT1A1, indispensable para ese proceso.
Como consecuencia, la bilirrubina no conjugada puede acumularse en la sangre y alcanzar concentraciones peligrosas.
Cuando sus niveles son muy elevados, esta sustancia puede atravesar determinadas barreras protectoras del sistema nervioso y provocar lesiones neurológicas graves e irreversibles.
Según Généthon, el síndrome afecta aproximadamente a 500 personas en Europa. Su baja prevalencia dificulta la realización de grandes ensayos clínicos y explica la importancia de los programas internacionales que reúnen centros especializados.
La enfermedad forma parte del amplio grupo de trastornos poco frecuentes que plantean importantes desafíos de diagnóstico y tratamiento, especialmente cuando se originan en alteraciones genéticas identificables.
La fototerapia puede ser necesaria durante años
Las personas con las formas graves del síndrome de Crigler-Najjar pueden necesitar sesiones prolongadas de fototerapia con luz azul para mantener la bilirrubina dentro de límites más seguros.
Este tratamiento utiliza determinadas longitudes de onda de luz para transformar la bilirrubina en compuestos que pueden eliminarse con mayor facilidad.
En los pacientes afectados gravemente, la fototerapia puede formar parte de la rutina diaria durante muchos años, incluso durante el descanso nocturno.
La necesidad de mantener este procedimiento supone una carga considerable para los pacientes y sus familias, porque exige disponer de equipos adecuados y organizar los horarios alrededor del tratamiento.
Además, la fototerapia no corrige la alteración genética que provoca la enfermedad. Su función consiste en controlar las consecuencias de la deficiencia enzimática.
El trasplante de hígado constituye una opción terapéutica definitiva para las formas graves, pero implica una intervención compleja, disponibilidad de órganos y riesgos asociados al procedimiento y a los tratamientos posteriores.
La búsqueda de alternativas al trasplante hepático también ha impulsado otras investigaciones, entre ellas los estudios experimentales sobre la utilización de órganos de cerdo modificados genéticamente. Se trata, no obstante, de una estrategia distinta de la terapia génica aplicada al síndrome de Crigler-Najjar.
Cómo funciona la terapia génica GNT0003
El tratamiento experimental GNT0003 fue diseñado para introducir en las células hepáticas una copia funcional del gen necesario para producir la enzima UGT1A1.
Para transportar ese material genético, los investigadores utilizan un vector derivado de un virus adenoasociado de tipo 8, conocido como AAV8.
Estos vectores se modifican para que puedan transportar instrucciones genéticas terapéuticas sin reproducir las características habituales de una infección viral.
La estrategia consiste en administrar el tratamiento mediante una infusión intravenosa, de manera que el vector alcance el hígado y permita que determinadas células produzcan la enzima cuya actividad es insuficiente.
Si la expresión del gen introducido resulta adecuada, el organismo puede recuperar parte de su capacidad para procesar la bilirrubina.
Esta aproximación es diferente de los tratamientos que actúan exclusivamente sobre los síntomas. En lugar de reducir temporalmente la acumulación de bilirrubina mediante fototerapia, busca intervenir sobre el mecanismo molecular que origina el trastorno.
Las terapias génicas ya han comenzado a transformar el tratamiento de algunas enfermedades hereditarias. Un ejemplo es una terapia desarrollada a partir de investigación española para una inmunodeficiencia infantil grave, aunque utiliza una estrategia diferente y está dirigida a otra enfermedad.
En el caso de GNT0003, el objetivo es conseguir que la actividad enzimática recuperada permanezca durante períodos prolongados después de una sola administración.
Dos pacientes dejaron de necesitar fototerapia
El seguimiento publicado en New England Journal of Medicine documenta la evolución de cinco participantes tratados con terapia génica, con especial atención a los tres que recibieron la dosis terapéutica más alta en el Hospital Papa Giovanni XXIII de Bérgamo.
En estos tres pacientes, los beneficios observados durante las primeras etapas del ensayo persistieron cuatro años después de recibir GNT0003.
Dos participantes pudieron mantener la suspensión de la fototerapia, mientras que el tercero continuó utilizando el procedimiento con una exposición reducida.
Los investigadores también comprobaron que los tres mantenían concentraciones de bilirrubina significativamente inferiores al umbral relacionado con el riesgo de neurotoxicidad.
Estos resultados son clínicamente importantes porque la acumulación excesiva de bilirrubina representa el principal peligro de la enfermedad.
Sin embargo, la respuesta no fue idéntica entre todos los participantes. La necesidad de continuar parcialmente con la fototerapia en uno de ellos muestra que el tratamiento puede producir distintos grados de beneficio.
La investigación tampoco establece que la respuesta vaya a mantenerse indefinidamente. Aunque cuatro años constituyen un período relevante de seguimiento, todavía será necesario continuar observando a los pacientes.
Los análisis hepáticos mostraron otra respuesta sostenida
Además de medir la bilirrubina, el equipo científico evaluó determinados indicadores bioquímicos relacionados con la función hepática.
Entre ellos se encontraba la alanina aminotransferasa, conocida como ALT, una enzima que se utiliza habitualmente en los análisis de sangre para evaluar posibles alteraciones del hígado.
Los investigadores observaron una normalización sostenida de sus concentraciones en los tres pacientes tratados con la dosis terapéutica más alta.
Según Généthon, esta normalización no se había conseguido anteriormente mediante la fototerapia por sí sola.
El resultado aporta información adicional sobre la evolución bioquímica de los participantes, aunque la ALT es solamente uno de los indicadores utilizados para valorar el estado hepático.
Por ello, su normalización no demuestra por sí misma que todas las funciones del hígado se hayan recuperado completamente.
La interpretación de estos resultados requiere considerar conjuntamente los niveles de bilirrubina, las necesidades de fototerapia, la evolución clínica y las demás pruebas realizadas durante el seguimiento.
Una participante completó un embarazo después del tratamiento
Entre las observaciones comunicadas por los investigadores figura el caso de una paciente que completó un embarazo sin complicaciones notificadas después de recibir la terapia génica.
La mujer dio a luz a un bebé sano, según la información difundida por Généthon y AFM-Téléthon.
Este acontecimiento constituye un dato clínico relevante dentro del seguimiento prolongado, pero debe interpretarse con especial prudencia.
Un embarazo sin complicaciones en una participante no demuestra que el tratamiento sea seguro durante la gestación ni permite establecer recomendaciones generales sobre reproducción después de recibir GNT0003.
La evaluación de los posibles efectos reproductivos y de la seguridad a largo plazo requiere información adicional y seguimiento especializado.
Los resultados del ensayo deben entenderse dentro del contexto de una terapia experimental administrada bajo protocolos clínicos y controles médicos específicos.
Un programa internacional con participación italiana y francesa
La investigación forma parte de CureCN, un consorcio internacional dedicado al desarrollo de tratamientos para el síndrome de Crigler-Najjar.
El programa cuenta con la participación de Généthon, organización francesa sin fines de lucro especializada en terapias génicas, y de diferentes instituciones hospitalarias y científicas europeas.
El Hospital Papa Giovanni XXIII de Bérgamo desempeña un papel central en la evaluación clínica de GNT0003.
Lorenzo D’Antiga, director del Departamento de Pediatría del hospital e investigador principal del estudio, destacó que los resultados abren posibilidades para tratar enfermedades genéticas del hígado que afectan tanto a niños como a adultos.
El científico señaló que las terapias génicas basadas en vectores adenoasociados ya habían mostrado eficacia clínica en determinados pacientes con hemofilia A y B, y que los resultados del síndrome de Crigler-Najjar amplían las perspectivas de esta tecnología.
Por su parte, Giuseppe Ronzitti, investigador del equipo de inmunología y terapia génica para enfermedades hepáticas de Généthon, destacó la importancia de comprobar que el efecto del tratamiento continúa presente después de cuatro años.
El desarrollo de medicamentos para enfermedades poco frecuentes exige combinar investigación genética, fabricación de vectores, evaluación de seguridad y seguimiento clínico prolongado.
La experiencia acumulada con otras terapias avanzadas dirigidas a enfermedades hereditarias también ha puesto de manifiesto los desafíos científicos, regulatorios y económicos asociados con su aplicación clínica.
El ensayo busca confirmar los resultados en más pacientes
Los resultados publicados en noviembre de 2026 constituyen una actualización del ensayo de fase 1/2 CureCN, cuyos primeros hallazgos aparecieron en New England Journal of Medicine en 2023.
Aquella investigación inicial aportó evidencia sobre la seguridad del tratamiento y mostró que los participantes que recibieron la dosis terapéutica podían alcanzar una mejoría suficiente para suspender la fototerapia.
La nueva publicación añade un elemento fundamental: la duración de esa respuesta durante cuatro años.
Sin embargo, la cantidad de pacientes estudiados continúa siendo pequeña, una limitación especialmente importante al evaluar tratamientos que podrían administrarse a personas con enfermedades genéticas graves.
La fase confirmatoria del programa, iniciada en enero de 2023, tiene como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento en una población más amplia.
Esta etapa contempla la participación de niños a partir de los diez años, una edad seleccionada por los investigadores en relación con la maduración hepática.
Los estudios adicionales deberán establecer si los beneficios se reproducen en otros pacientes, qué diferencias existen entre las respuestas individuales y cuáles son los posibles riesgos a largo plazo.
También será necesario comprobar la persistencia de la expresión del gen terapéutico durante períodos superiores a los cuatro años documentados hasta ahora.
Qué falta para considerar la terapia una alternativa establecida
El principal interrogante es si GNT0003 podrá ofrecer una respuesta suficientemente duradera y segura para convertirse en una opción terapéutica habitual frente a las formas graves del síndrome de Crigler-Najjar.
La evidencia disponible resulta alentadora porque demuestra una mejoría mantenida en los pacientes que recibieron la dosis terapéutica y fueron seguidos durante cuatro años.
No obstante, todavía existen limitaciones que impiden generalizar los resultados.
El seguimiento principal comprende solamente tres personas tratadas con la dosis más alta. Además, no todos los participantes pudieron abandonar completamente la fototerapia.
La investigación tampoco permite garantizar que el efecto se mantenga durante toda la vida ni que la administración de la terapia esté libre de complicaciones tardías.
Los tratamientos basados en vectores virales requieren una evaluación rigurosa de las respuestas inmunitarias, la seguridad hepática y la duración de la expresión genética.
Por estas razones, GNT0003 continúa siendo una terapia en investigación y no debe presentarse como una cura aprobada de aplicación general.
Su administración corresponde a centros especializados dentro de los protocolos de investigación clínica autorizados.
Una evidencia importante para las enfermedades metabólicas hereditarias
El seguimiento de cuatro años representa una aportación relevante para el desarrollo de terapias génicas dirigidas al hígado.
La investigación demuestra que una intervención destinada a restaurar la expresión de una enzima ausente o insuficiente puede producir beneficios clínicos sostenidos en determinados pacientes con una enfermedad metabólica hereditaria.
Este resultado tiene interés científico más allá del síndrome de Crigler-Najjar, porque el hígado participa en numerosos procesos metabólicos y existen otras enfermedades genéticas relacionadas con deficiencias enzimáticas.
Sin embargo, la eficacia observada con GNT0003 no puede extrapolarse automáticamente a otros trastornos hepáticos. Cada enfermedad presenta mecanismos biológicos diferentes y puede requerir estrategias terapéuticas específicas.
La publicación de los resultados en New England Journal of Medicine proporciona una nueva referencia clínica sobre la persistencia de los efectos de la terapia génica mediante vectores AAV8.
El programa CureCN continuará evaluando el tratamiento para determinar si los resultados obtenidos en Bérgamo pueden confirmarse en más pacientes y durante períodos de seguimiento todavía más prolongados.
Por ahora, la evidencia más importante es concreta: cuatro años después de recibir una única administración de GNT0003, tres pacientes mantenían una mejoría relevante del control de la bilirrubina, dos habían dejado de necesitar fototerapia y el tercero había reducido su utilización.
Fuentes referenciales:
New England Journal of Medicine — Durability of Gene Therapy in Patients with Crigler–Najjar Syndrome (2026)
Généthon — Crigler-Najjar Syndrome: Gene Therapy Maintains Its Efficacy Four Years After Treatment (5 de noviembre de 2026)
AFM-Téléthon — Resultados del seguimiento clínico de GNT0003 (2026)
