Un estudio internacional, publicado en Nature Communications , puede facilitar la creación de nuevos tratamientos personalizados para personas diagnosticadas con esquizofrenia. Se trata de pacientes que padecen diversos tipos de síntomas, como delirios, alucinaciones, déficits cognitivos, alteraciones de la memoria o del lenguaje y síntomas depresivos.
por el IMIM (Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar)
Los tratamientos actuales, dirigidos en gran medida a una diana terapéutica específica, el receptor de serotonina tipo 2A, no permiten una acción selectiva sobre los síntomas experimentados por el paciente, provocando efectos secundarios y problemas metabólicos o motores, entre otros, que llevan al abandono del tratamiento.
En este contexto, el estudio ha identificado el papel de determinadas proteínas, las proteínas G, que desempeñan un papel vital en la modulación de las respuestas celulares en la esquizofrenia. En concreto, se demostró que dos tipos de estas proteínas permiten modular los principales síntomas de este trastorno.
La investigación ha sido liderada por el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas, en colaboración con investigadores del Grupo de Neuropsicofarmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) e investigadores del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).
La doctora Jana Selent, una de las principales autoras del estudio y coordinadora del Grupo de Descubrimiento de Fármacos basados en receptores acoplados a proteína G del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas, afirma que «estas proteínas están acopladas al mismo receptor, pero no actúan de la misma manera, provocando diversas reacciones en las células, lo que nos proporciona información muy valiosa para futuros estudios que permitan desarrollar fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia de forma personalizada y adaptada a los síntomas de cada paciente».
Estudio de alta complejidad
Para llegar a estas conclusiones, los investigadores tuvieron que realizar una investigación compleja. El punto de partida fue seleccionar diversas moléculas disponibles, aunque no son medicamentos aprobados para humanos, para analizar a nivel molecular y mediante simulaciones a nivel atómico, su capacidad de interactuar con el receptor de serotonina tipo 2A . Esto permitió seleccionar cuatro compuestos, que fueron estudiados por primera vez en células, donde se demostró que al unirse al receptor desencadenaban respuestas en diferentes tipos de proteínas G.
Estos resultados se aplicaron a análisis en muestras de tejido cerebral humano procedentes de la colección del Grupo de Neuropsicofarmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). En estos estudios se observó que «los compuestos tenían actividad muy diferente respecto a las proteínas G: algunos las activaban, pero otros las desactivaban», explica la doctora Patricia Robledo, también autora principal del estudio e investigadora del Centro Integrado de Farmacología y Grupo de Neurociencia de Sistemas.
En este sentido, «la posibilidad de inhibir el acoplamiento del receptor de serotonina 2A a determinadas proteínas G se ha propuesto como un área de interés para diseñar un nuevo tipo de fármaco , conocido como agonistas inversos, como potenciales herramientas contra las condiciones psicóticas», señala Rebeca Diez-Alarcia, primera coautora del artículo e investigadora de la UPV/EHU.
Además, en un modelo de ratón diseñado para simular los síntomas de la esquizofrenia, estos compuestos tuvieron efectos de comportamiento específicos dependiendo de qué proteína G activaron. Así, utilizando técnicas farmacológicas y genéticas en ratones, se ha comprobado que una de estas proteínas G está implicada en síntomas relacionados con la psicosis, y otro tipo de proteína G en déficits cognitivos.
El Dr. Robledo afirma: «Esta es la primera vez que se han identificado dianas terapéuticas prometedoras para desarrollar fármacos que actúen y beneficien a un perfil específico de pacientes con esquizofrenia».
Aunque los compuestos utilizados en el estudio aún no son fármacos aprobados para uso humano , la doctora Jana Selent afirma que «este trabajo a múltiples escalas revela un plan para el diseño químico de futuros fármacos que aborden vías más específicas para tratar la esquizofrenia, evitando vías asociadas con efectos secundarios , lo cual es de gran relevancia para un tratamiento más personalizado».
El doctor Daniel Berge, psiquiatra del Instituto de Salud Mental del Hospital, que no participó en el trabajo, señala que «este estudio ayudará a diseñar fármacos más selectivos para el tratamiento de la esquizofrenia, que puedan ofrecer mejor tolerancia y mayor precisión». sobre los síntomas de la enfermedad, todo ello favorecería una mejor adherencia al tratamiento, que es clave para prevenir recaídas y lograr una mejor calidad de vida».
Más información: Elk Kossatz et al, Los mecanismos específicos de la proteína G en el receptor de serotonina 5-HT2A regulan los efectos relacionados con la psicosis y los déficits de memoria, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-48196-2
