Un estudio internacional encontró que la pérdida de función de PLCγ2 debilita las sinapsis y aumenta señales de beta amiloide y tau en neuronas humanas cultivadas
Redactor: Javier Morales O.
Editor: Camila Herrera R.
Una colaboración internacional encabezada por la Universidad de Finlandia Oriental y el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia, INSERM, identificó variantes muy raras del gen PLCG2 asociadas con un riesgo considerablemente mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
El análisis genético estimó que las personas portadoras de variantes que provocan pérdida de función de PLCG2 presentaban un riesgo aproximadamente diez veces superior al de quienes no las tenían. Los experimentos complementarios mostraron que reducir la actividad del gen debilitaba las conexiones entre neuronas humanas cultivadas y aumentaba cambios moleculares vinculados con el Alzheimer.
Los resultados, publicados en la revista Nature Genetics, amplían el conocimiento sobre PLCG2 y la enzima que codifica, denominada fosfolipasa C gamma 2 o PLCγ2. Hasta ahora, gran parte de la investigación se había concentrado en su función dentro de la microglía, pero el nuevo trabajo demuestra que también participa directamente en el mantenimiento de las neuronas y sus sinapsis.
Un gen puede contener variantes protectoras o perjudiciales
PLCG2 no debe clasificarse simplemente como un gen protector o causante de enfermedad. Sus efectos dependen de la variante heredada y de la manera en que esta modifica la actividad de la enzima PLCγ2.
Una variante poco frecuente conocida como P522R se había asociado previamente con una reducción del riesgo de Alzheimer. Esta modificación incrementa moderadamente la actividad de PLCγ2, lo que llevó a plantear que conservar o potenciar determinadas funciones de la enzima podría contribuir a la resistencia frente a la enfermedad.
El nuevo estudio examinó el fenómeno contrario: variantes que reducen o anulan la expresión y actividad de PLCG2. Los resultados indican que una pérdida importante de la función del gen puede perjudicar la comunicación neuronal y favorecer procesos patológicos.
Esta diferencia resulta relevante para interpretar los estudios genéticos. Dos variantes situadas en el mismo gen pueden producir consecuencias opuestas, por lo que no basta con conocer que una persona presenta un cambio en PLCG2; es necesario determinar qué modificación específica existe y cómo afecta a la proteína.
Los datos europeos mostraron una asociación cercana a diez veces
Los investigadores utilizaron dos conjuntos independientes de secuenciación del exoma. El primero incluyó 527 personas con Alzheimer y 8.707 controles de Finlandia. En este grupo se identificaron variantes con pérdida de función en dos pacientes y tres controles.
El segundo conjunto, procedente del proyecto Alzheimer Disease European Sequencing, reunió a 8.732 pacientes y 8.955 controles de Alemania, Francia, España, Países Bajos y Reino Unido. Los científicos localizaron las variantes en nueve personas con Alzheimer y en un integrante del grupo de control.
El metaanálisis de ambas poblaciones calculó una razón de probabilidades de 9,7 para la enfermedad. Sin embargo, las variantes eran extremadamente raras y el intervalo de confianza fue amplio, desde aproximadamente 2 hasta 47,7. Por ello, la cifra debe interpretarse como una estimación que requiere confirmación con poblaciones mayores y de diferentes ascendencias.
El hallazgo tampoco significa que toda persona portadora desarrollará Alzheimer. La enfermedad depende de una combinación de edad, genética, salud vascular y metabólica, ambiente y otros factores. Una asociación de riesgo no equivale a un diagnóstico ni permite anticipar individualmente cuándo aparecerían síntomas.
PLCG2 también actúa dentro de las neuronas
La enzima PLCγ2 participa en sistemas de comunicación celular capaces de transformar señales externas en respuestas internas. Durante años, su relación con el Alzheimer se estudió principalmente en la microglía, el conjunto de células inmunitarias que vigila, protege y limpia el tejido cerebral.
La importancia de estas células ha sido reforzada por investigaciones que identificaron un subtipo de microglía con propiedades protectoras frente al Alzheimer. Esas células pueden procesar materiales perjudiciales y modificar su estado según las señales que reciben del entorno.
El nuevo estudio no descarta esa función inmunitaria. En cambio, demuestra que PLCG2 también se expresa en neuronas y que su disminución altera mecanismos necesarios para mantener las dendritas, las sinapsis y la comunicación entre las células nerviosas.
Esta doble actividad ayuda a explicar por qué una misma variante genética podría influir en diferentes componentes de la enfermedad: la respuesta inmunitaria del cerebro, la capacidad de las neuronas para conservar sus conexiones y la regulación de proteínas asociadas con la neurodegeneración.
Un cribado examinó 198 genes asociados con Alzheimer
Los científicos desarrollaron una plataforma de cribado para estudiar 198 genes situados dentro de 76 regiones genéticas asociadas con el riesgo de Alzheimer. El objetivo era determinar cómo la reducción de cada gen modificaba la densidad y el funcionamiento de las sinapsis.
Las primeras pruebas se realizaron en cultivos neuronales primarios de ratas. PLCG2 apareció entre los genes cuya disminución producía uno de los efectos más marcados sobre la densidad sináptica. El equipo confirmó posteriormente los resultados en neuronas del giro dentado de ratones y en cultivos neuronales humanos derivados de células madre.
Cuando se redujo la expresión de PLCG2, las dendritas desarrollaron una arquitectura alterada y las neuronas presentaron una menor capacidad de comunicación. Las dendritas son prolongaciones celulares que reciben información de otras neuronas, mientras las sinapsis constituyen los puntos donde se transmiten las señales.
El deterioro sináptico se considera uno de los cambios tempranos del Alzheimer y mantiene una relación estrecha con la pérdida de memoria y otras funciones cognitivas. El estudio aporta una posible explicación genética para la vulnerabilidad de estas conexiones.
La pérdida de función aumentó beta amiloide y tau
Las neuronas con menor actividad de PLCG2 produjeron niveles más altos de beta amiloide y registraron un aumento de la fosforilación de la proteína tau. La acumulación extracelular de beta amiloide y la formación de ovillos de tau dentro de las células forman parte de las principales características patológicas del Alzheimer.
Los investigadores también introdujeron en los cultivos humanos una variante con pérdida de función denominada R953*. Esta mutación redujo los niveles de PLCG2 y PLCγ2, perjudicó las sinapsis y aumentó las señales moleculares asociadas con la enfermedad.
Cuando el equipo restableció experimentalmente la expresión de PLCG2, los niveles de beta amiloide, tau total y tau fosforilada regresaron casi por completo a sus valores anteriores. La recuperación respalda una relación funcional en el modelo celular, aunque no demuestra que aumentar la enzima produzca el mismo efecto en el cerebro de una persona.
La participación simultánea de varias proteínas coincide con una visión del Alzheimer que supera la explicación basada únicamente en placas. Estudios sobre la propagación de tau entre neuronas mediante la proteína Arc muestran que el deterioro puede avanzar mediante mecanismos celulares interconectados.
La reducción del gen alteró amplias redes neuronales
Mediante secuenciación de ARN de núcleo único, el equipo analizó los cambios producidos cuando disminuía la actividad de PLCG2. Los resultados revelaron alteraciones en redes genéticas relacionadas con la señalización sináptica, la conectividad neuronal y las neurexinas.
Las neurexinas son proteínas que contribuyen a organizar las conexiones entre neuronas. Una modificación de sus vías reguladoras puede afectar la estabilidad y precisión con la que se transmite la información dentro de los circuitos cerebrales.
El hallazgo se relaciona con otras investigaciones que describen la erosión del control de la expresión genética en las células afectadas por Alzheimer. Ambos trabajos señalan que la enfermedad involucra cambios extensos en los programas celulares, además de la acumulación de proteínas anómalas.
Las nuevas observaciones no establecen si la alteración sináptica constituye el primer acontecimiento de la enfermedad en los portadores. Sí muestran que una menor actividad de PLCG2 puede producir varias consecuencias compatibles con procesos tempranos de neurodegeneración.
Un posible blanco terapéutico que exige precisión
La existencia de una variante protectora que aumenta la actividad de PLCγ2 y de variantes perjudiciales que la reducen convierte a esta enzima en una posible diana para futuros medicamentos. Una estrategia podría intentar potenciar de manera controlada su señalización en tipos celulares específicos.
La intervención necesitaría evitar una activación excesiva o indiscriminada. PLCγ2 participa en células inmunitarias y en distintas redes de señalización, por lo que modificarla en todo el organismo podría generar efectos no deseados. La intensidad, el lugar y el momento del tratamiento serían factores decisivos.
Antes de considerar ensayos clínicos será necesario reproducir los hallazgos en modelos adicionales, analizar células de más portadores, determinar qué vías dependen directamente de PLCγ2 y comprobar si la restauración de su actividad protege neuronas dentro de organismos vivos.
El estudio tampoco propone PLCG2 como una prueba poblacional de detección. Las variantes con pérdida de función son extremadamente raras y su interpretación clínica requiere asesoramiento genético especializado. Los análisis comerciales sin contexto médico podrían generar conclusiones equivocadas sobre el riesgo individual.
Genética, inmunidad y sinapsis convergen en el Alzheimer
El trabajo vincula tres áreas centrales de la investigación actual: predisposición genética, inmunidad cerebral y conservación de las conexiones neuronales. PLCG2 aparece como un regulador capaz de influir en esos componentes mediante funciones que dependen del tipo de célula.
La microglía continúa siendo relevante para comprender la neuroinflamación y la respuesta frente a las placas. Investigaciones sobre un posible marcador temprano asociado con microglía activada también reflejan el interés por detectar estos cambios antes de que el deterioro cognitivo sea evidente.
La principal aportación del nuevo estudio consiste en demostrar que PLCγ2 no trabaja exclusivamente desde las defensas cerebrales. Su actividad normal dentro de las neuronas ayuda a conservar las dendritas, la función sináptica y redes moleculares relacionadas con la comunicación cerebral.
Las variantes con pérdida de función ofrecen además una especie de experimento genético natural: cuando la actividad de la enzima disminuye, el riesgo poblacional aumenta y las neuronas cultivadas muestran cambios compatibles con el Alzheimer. Esa coincidencia proporciona una base para investigar tratamientos, pero todavía no constituye una intervención preventiva o curativa.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Universidad de Finlandia Oriental
Nature Genetics
