El mayor mapa elaborado hasta ahora de las células inmunitarias cerebrales identificó un subtipo con alta expresión de GPNMB que aumenta con la progresión de la enfermedad y depende de la vía TREM2-MITF
Redactor: Camila Herrera R.
Editor: Eduardo Schmitz
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai identificaron un subtipo de microglía que aumenta conforme avanza la enfermedad de Alzheimer y parece desempeñar una función protectora. Estas células mostraron una mayor capacidad para engullir y eliminar materiales perjudiciales acumulados en el cerebro.
El estudio, publicado el 11 de agosto de 2026 en la revista Nature Genetics, analizó 832.505 células inmunitarias de origen mieloide procedentes de la corteza prefrontal de 1.607 donantes. Las muestras abarcaron diferentes edades y grados de patología asociados con el Alzheimer.
El equipo identificó seis grandes clases celulares divididas en 13 subtipos con perfiles de expresión genética diferenciados. Entre ellos destacó una población de microglía caracterizada por niveles elevados de GPNMB, una proteína vinculada con la actividad fagocítica de estas células.
La investigación aporta una clasificación detallada de cómo cambian las defensas inmunitarias del cerebro durante el envejecimiento y la progresión del Alzheimer. También identifica la vía molecular TREM2-MITF-GPNMB como un posible punto de partida para desarrollar tratamientos que refuercen las funciones protectoras de la microglía.
La microglía puede proteger o perjudicar al cerebro
La microglía está formada por las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central. Entre sus funciones se encuentran vigilar el entorno cerebral, responder ante lesiones, retirar residuos celulares y participar en la eliminación de proteínas anómalas.
Su actuación en el Alzheimer no sigue una única dirección. Determinados estados microgliales pueden favorecer la limpieza y proteger las neuronas, mientras otros pueden mantener una respuesta inflamatoria excesiva que contribuya al deterioro cerebral.
Esta dualidad dificulta el diseño de tratamientos. Bloquear de manera general la actividad de la microglía podría reducir algunas señales inflamatorias, pero también eliminar funciones necesarias para contener el daño y retirar materiales tóxicos.
La identificación de subtipos específicos permite avanzar hacia intervenciones más precisas. En lugar de activar o desactivar todas estas células, una futura estrategia podría reforzar los estados protectores sin potenciar aquellos relacionados con inflamación crónica y neurotoxicidad.
El hallazgo complementa investigaciones sobre la microglía activada y la neuroinflamación temprana, que buscan comprender cuándo las defensas cerebrales comienzan a cambiar antes de que aparezca un deterioro cognitivo evidente.
Más de 830.000 células inmunitarias analizadas
El equipo examinó células mieloides de la corteza prefrontal, una región cerebral relacionada con funciones cognitivas complejas y afectada por la progresión de la enfermedad. El análisis incluyó microglía y macrófagos perivasculares.
Los macrófagos perivasculares se localizan alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales y ayudan a regular la respuesta inmunitaria en esa zona. Aunque comparten un origen mieloide con la microglía, ocupan espacios y cumplen funciones parcialmente diferentes.
Los científicos combinaron dos cohortes independientes y complementarias. Una incluyó células mieloides viables aisladas de tejido cerebral humano fresco obtenido después de la muerte. La segunda utilizó núcleos celulares extraídos de muestras congeladas.
Este diseño permitió reducir algunas limitaciones de los estudios de menor escala. Las células microgliales reaccionan con rapidez a los cambios del entorno, y los métodos de aislamiento pueden modificar parte de su expresión genética. Comparar dos conjuntos amplios permitió validar la clasificación celular en condiciones diferentes.
El resultado fue una taxonomía formada por seis subclases y 13 subtipos transcripcionalmente distintos. La clasificación mostró cómo la proporción y el estado funcional de estas poblaciones cambian con la edad, la carga patológica y el riesgo genético de Alzheimer.
Un subtipo con alta expresión de GPNMB aumentó con la enfermedad
La población que concentró la atención presentaba una elevada expresión del gen GPNMB. Su abundancia aumentaba a medida que avanzaban los indicadores neuropatológicos del Alzheimer.
Este subtipo también se encontraba enriquecido con señales de riesgo poligénico de la enfermedad. Esto significa que genes vinculados estadísticamente con una mayor predisposición al Alzheimer aparecían especialmente relacionados con el programa biológico de estas células.
El aumento del subtipo GPNMB no fue interpretado como una prueba de que las células causen el deterioro. Los experimentos funcionales indicaron que presentaban una mayor actividad fagocítica, es decir, una capacidad reforzada para rodear, ingerir y procesar materiales potencialmente perjudiciales.
La fagocitosis es una de las principales herramientas de limpieza de la microglía. Mediante este proceso, las células pueden retirar restos dañados y responder ante las alteraciones que aparecen en el tejido cerebral.
El Alzheimer se caracteriza por la acumulación extracelular de beta amiloide, la formación de ovillos intracelulares de tau y una serie de cambios inflamatorios, metabólicos y vasculares. El papel de la microglía dentro de este entorno depende de su estado molecular y de las señales que recibe.
La función limpiadora también forma parte de la lógica de los tratamientos dirigidos contra el beta amiloide, aunque el nuevo trabajo no evaluó un medicamento ni demuestra todavía que aumentar el subtipo GPNMB produzca beneficios clínicos en pacientes.
MITF mantiene el estado protector de las células
Los investigadores identificaron a MITF como un regulador situado por encima de GPNMB en la cadena molecular. MITF es un factor de transcripción, es decir, una proteína capaz de controlar la actividad de diferentes genes.
Los resultados indican que MITF es necesario para mantener el programa característico de esta población microglial. Cuando funciona la vía, las células expresan GPNMB y conservan las propiedades relacionadas con una mayor actividad fagocítica.
Este mecanismo permite pasar de una descripción celular a una explicación funcional. No se trata únicamente de que una población aumente en los cerebros afectados, sino de que existe una secuencia reguladora concreta que sostiene su estado.
Identificar reguladores como MITF puede resultar útil para la búsqueda de futuras dianas terapéuticas. Sin embargo, modificar un factor de transcripción puede afectar numerosos procesos, por lo que cualquier intervención necesitaría demostrar selectividad y seguridad.
La protección dependió de la señal TREM2
Los experimentos en modelos humanos y en ratones mostraron que las propiedades neuroprotectoras del subtipo dependían de TREM2. Esta proteína funciona como un receptor presente en la superficie de la microglía y participa en el reconocimiento de señales procedentes del entorno cerebral.
Cuando faltaba TREM2, se alteraba el programa relacionado con MITF y GPNMB y desaparecían los efectos protectores atribuidos a esta población. El resultado sitúa al receptor al comienzo de una vía molecular que permite a las células adoptar y mantener ese estado.
TREM2 posee una relevancia especial porque determinadas variantes genéticas del gen que codifica esta proteína están relacionadas con el riesgo de Alzheimer. El nuevo mapa celular ofrece una explicación funcional de por qué esas alteraciones pueden influir en la capacidad de respuesta inmunitaria del cerebro.
La vía propuesta comienza con la señalización de TREM2, continúa mediante la acción reguladora de MITF y culmina en un estado microglial con alta expresión de GPNMB y mayor capacidad fagocítica.
Los resultados también ayudan a conectar el nuevo estudio con otras líneas que examinan la relación entre inmunidad, microglía y mecanismos de resiliencia frente al Alzheimer.
APOE también apareció en la comunicación entre células
Los análisis de interacción celular destacaron dos pares de señalización relacionados con la progresión patológica: APOE-SORL1 y APOE-TREM2. Estos pares representan posibles formas de comunicación molecular entre células y rutas implicadas en el procesamiento de lípidos, proteínas y residuos.
APOE constituye el principal factor genético de riesgo para el Alzheimer de inicio tardío. La variante APOE4 se asocia con una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad, mientras APOE2 presenta una relación protectora en distintos estudios poblacionales.
La aparición conjunta de APOE y TREM2 dentro de la comunicación microglial ayuda a explicar por qué algunas variantes de genes inmunitarios modifican el riesgo. Su efecto no depende únicamente de las neuronas, sino también de cómo responden las células encargadas de vigilar y limpiar el entorno cerebral.
El estudio no establece que actuar sobre APOE, TREM2, MITF o GPNMB vaya a detener la enfermedad. Su contribución consiste en ordenar estas señales dentro de tipos celulares específicos y mostrar cuáles cambian durante la progresión neuropatológica.
El mapa abarcó toda la vida adulta y diferentes fases patológicas
Los 1.607 donantes representaban un rango amplio de edades y distintos grados de alteraciones asociadas al Alzheimer. Esta diversidad permitió separar cambios vinculados con el envejecimiento de aquellos que seguían más estrechamente la progresión de la enfermedad.
El envejecimiento normal también modifica la microglía y otras células cerebrales. Por ello, comparar únicamente tejido de personas jóvenes con muestras de pacientes en fases avanzadas puede confundir procesos propios de la edad con mecanismos específicamente patológicos.
La investigación mostró que las poblaciones mieloides conservan una gran plasticidad. Las proporciones, perfiles genéticos y funciones cambian en respuesta al envejecimiento, la acumulación de lesiones y el contexto genético individual.
Esta variabilidad ayuda a comprender por qué algunas personas mantienen un buen rendimiento cognitivo a pesar de su edad o incluso frente a determinada carga patológica. El fenómeno se relaciona con estudios sobre los mecanismos de resistencia cerebral observados en superancianos.
Un atlas para orientar terapias más específicas
El mapa ofrece una referencia para comparar futuros estudios de tejido cerebral, modelos celulares y experimentos con medicamentos. Al establecer una clasificación común, los investigadores pueden determinar con mayor precisión qué población responde a una intervención.
Una posible línea terapéutica consistiría en fortalecer la vía TREM2-MITF-GPNMB para favorecer la eliminación de materiales perjudiciales. Otra opción sería impedir que la microglía abandone ese estado protector y adopte programas inflamatorios dañinos.
Estas posibilidades permanecen en una etapa experimental. La investigación se basó principalmente en tejido cerebral obtenido después de la muerte y en modelos utilizados para comprobar mecanismos. No evaluó un tratamiento en pacientes ni determinó si modificar la población GPNMB puede frenar el deterioro cognitivo.
También será necesario establecer en qué fase de la enfermedad resultaría conveniente intervenir. Una respuesta protectora durante las primeras etapas podría comportarse de forma diferente cuando existe una acumulación extensa de placas, tau y daño neuronal.
Los investigadores deberán estudiar posibles efectos no deseados. Potenciar excesivamente la fagocitosis o alterar la señalización inmunitaria podría interferir con funciones normales de mantenimiento, conexiones neuronales o respuestas frente a lesiones e infecciones.
La investigación amplía el enfoque más allá de las placas
Durante décadas, buena parte del desarrollo terapéutico se concentró en retirar beta amiloide. Los tratamientos más recientes han demostrado que esa estrategia puede ralentizar modestamente el deterioro en pacientes seleccionados, pero no detiene por completo la enfermedad.
El nuevo trabajo no abandona el papel del amiloide. Lo integra dentro de un sistema más amplio que incluye inmunidad, fagocitosis, inflamación, genética y comunicación entre células.
Los autores consideran que entender las defensas naturales del cerebro puede revelar dianas complementarias. Una terapia futura podría combinar la reducción de proteínas anómalas con la regulación precisa de la microglía, siempre que los ensayos demuestren seguridad y eficacia.
Donghoon Lee, profesor asistente de Genética y Ciencias Genómicas y de Psiquiatría en Mount Sinai, encabezó el trabajo junto con Panos Roussos, profesor de Psiquiatría Traslacional. Para el equipo, identificar las células que parecen proteger el cerebro y las señales de las que dependen proporciona objetivos concretos para investigar cómo ralentizar la progresión del Alzheimer.
Fuente(s) referenciales
Infobae: Descubren células inmunitarias que protegen el cerebro en la enfermedad de Alzheimer
