Los inhibidores de puntos de control inmunitarios son medicamentos importantes que estimulan la respuesta del sistema inmunitario contra varios tipos de cáncer, pero las células cancerosas de algunos pacientes no se ven afectadas por los medicamentos o desarrollan resistencia durante el tratamiento.
por Katie Marquedant, Hospital General de Massachusetts
Investigadores dirigidos por un equipo del Hospital General de Massachusetts (MGH), miembro fundador de Mass General Brigham, y el Instituto Broad del MIT y Harvard identificaron recientemente un gen de evasión inmunitaria que está activado en algunas de estas células, y descubrieron que silenciar el gen mejoró la susceptibilidad de las células a la inmunoterapia.
El gen codifica una proteína llamada quinasa 1 de unión a TANK (TBK1), una enzima multifuncional con un papel establecido en la coordinación de las respuestas inmunitarias innatas a los virus y otros patógenos invasores.
En un estudio publicado en Nature dirigido por los autores principales Russell W. Jenkins, MD, Ph.D., investigador en el Centro de Investigación del Cáncer en MGH y Profesor Asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, y Miembro Asociado del Instituto Broad , y Robert T. Manguso, Ph.D., también investigador en el Centro de Investigación del Cáncer en MGH, Profesor Asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y Miembro Asociado del Instituto Broad, encontraron que la eliminación del gen TBK1 sensibiliza a los tumores a ataque inmunológico.
Además, en modelos de cáncer en ratones, el tratamiento con un inhibidor farmacológico que bloquea la actividad de la proteína TBK1 venció la resistencia de los tumores a la inmunoterapia, sin causar pérdida de peso u otros signos de toxicidad sistémica. Esta estrategia también funcionó en nuevos modelos tumorales basados en pacientes, incluidos los llamados esferoides tumorales organotípicos derivados del paciente, o PDOTS, que son «biopsias vivas» que contienen células cancerosas y células inmunitarias propias del paciente.
Mecánicamente, el equipo descubrió que el bloqueo de TBK1 aumenta la respuesta a la inmunoterapia al sensibilizar las células tumorales a los efectos de las moléculas inmunitarias, incluido el factor de necrosis tumoral y el interferón.
«Es contrario a la intuición que la pérdida de TBK1 mejoraría la inmunoterapia, porque generalmente se cree que esta proteína promueve la inflamación. Desactivarla debería hacer que un tumor sea menos sensible al tratamiento, no más», dice Manguso, quien también codirige el proyecto Tumor Immunotherapy Discovery Engine en Amplio. «Sin embargo, descubrimos que apagar TBK1 reprograma la respuesta de las células tumorales a las señales inmunitarias llamadas citoquinas, lo que hace que mueran. Este último efecto resulta ser crítico en este contexto».
«Nuestros resultados demuestran que dirigirse a TBK1 es una estrategia novedosa y eficaz para superar la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer «, dice Jenkins. «Nuestro trabajo también proporciona un marco para evaluar otros posibles objetivos de evasión inmune en múltiples sistemas modelo utilizando una combinación de herramientas genéticas y farmacológicas».
Más información: Sun, Y. et al, Targeting TBK1 para superar la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-019-0000-0 . www.nature.com/articles/s41586-023-05704-6
